Diethylene glycol

ヒトにおける毒物動態に関する情報は限られているものの、集団中毒の観察結果や実験的研究から、以下のことが示唆されている。

入手可能な文献に基づくと、科学者たちは、未代謝のDEGとHEAAは糸球体濾過によって部分的に再吸収されると示唆している。その結果、弱酸であるHEAAとその代謝産物は腎遅延を引き起こし、代謝性アシドーシスやさらなる肝臓および腎臓の損傷につながる可能性がある。^{[ 2 ] [ 9 ]}

中毒症状は通常、3つの特徴的な期間に現れます。^{[ 2 ]}

• 第一段階：吐き気、嘔吐、腹痛、下痢などの消化器症状が現れます。一部の患者では、意識障害、中枢神経抑制、昏睡などの初期の神経症状や、軽度の低血圧が現れることがあります。
• 第2段階：摂取後1～3日（摂取量による）で、患者は代謝性アシドーシスを発症し、急性腎不全、乏尿、血清クレアチニン濃度の上昇、そして後に無尿を引き起こします。アシドーシスおよび／または腎不全に続発するその他の症状として、高血圧、頻脈およびその他の不整脈、膵炎、高カリウム血症または軽度の低ナトリウム血症が報告されています。
• 最終段階：摂取後少なくとも5～10日後には、症状のほとんどが神経学的合併症に関連しており、進行性の嗜眠、顔面麻痺、発声障害、瞳孔散大および無反応、四肢麻痺、昏睡などがみられ、死に至る。

ジエチレングリコールが腎臓障害を引き起こす化合物に代謝されるのを防ぐため、フォメピゾールまたはエタノールを速やかに投与する必要がある。 ^{[ 2 ]}

• フォメピゾール：エタノールよりも8000倍親和性の高いアルコール脱水素酵素（ADH）阻害剤。この治療法は副作用が最小限である。 ^{[ 5 ]}しかし、非常に高価である（1回の治療につき約3000米ドル）。 ^{[ 19 ]}
• エタノール：エタノールはADHの競合基質です。酵素を適切に飽和させるには、血中濃度を1～1.5g/L（ 呼気中濃度0.5～0.75mg/Lに相当）に維持する必要があります。初回投与量は、体重1kgあたり0.6～0.7gのエタノール（約0.8mL/kgまたは0.013液量オンス/lb）とします。これによりエタノール中毒が引き起こされます。副作用を避けるため、血清濃度を頻繁にモニタリングし、投与量を調整する必要があります。 ^{[ 2 ]}

診断が遅れた場合、DEGがすでに代謝されているためエタノールやフォメピゾールが効果がない場合、血液透析が唯一の治療法となります。^{[ 5 ]}血液透析は単独で、またはエタノールやフォメピゾールと併用して投与することができます。

DEG中毒による死亡率が高いため、予後は迅速な診断と治療にかかっています。生存しても腎不全を発症した患者は透析依存の状態が続きます。すべての患者が重大な合併症を経験する可能性が高いです。^{[ 5 ]}

1937年、SE Massengill Co.（テネシー州の製薬会社）は、スルファニルアミドをジエチレングリコールに溶解して、この薬の液状代替品を製造した。同社は新製品「エリキシル・スルファニルアミド」の粘度、外観、香りをテストした。当時、食品医薬品法では販売前に毒性学的分析を義務付けていなかった。9月と10月の間に15州で105人が死亡したことで、原因はエリキシルにたどり着き、この化学物質の毒性が明らかになった。^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}この事件が、 1938年の連邦食品・医薬品・化粧品法の制定のきっかけとなった。 ^{[ 25 ]}この法律は、その後数年間で大幅に改正されたものの、今日に至るまでFDAの規制権限の中心的な基盤となっている。^{[ 26 ]}

南アフリカのケープタウンでは、7人の子供が市販の鎮静剤を投与された後、嘔吐、下痢、脱水症状を起こし、腎不全で死亡した。間もなく、患者は無尿、酸性呼吸、肝腫大、無反応を呈し始めた。患者は輸液による水分補給とアシドーシスの補正で治療されたが、生存できなかった者もいた。剖検では腎臓と肝臓の損傷が明らかになり、検査では鎮静剤にプロピレングリコールの代わりにDEGが含まれていることが判明した。^{[ 2 ] [ 25 ]}

火傷の治療を受けている患者が突然無尿性腎不全を発症した。さらに調査したところ、すべての患者が7g/kgのDEGを含む局所用スルファジアジン銀軟膏 で治療されていたことが判明した。この出来事により5人の患者が死亡した。^{[ 5 ] [ 27 ] [ 28 ]}

1985年7月、オーストリア産ワインに最大1000ppmのジエチレングリコール（DEG）が含まれていることが判明し、これがワインに好ましい甘味を与えていた。オーストリア産ワインは多くの国で輸入禁止となり、米国アルコール・タバコ・火器局は輸入ワインの検査を開始した。

11月、ニューヨーク・タイムズ紙は、アルコール・タバコ・火器局が1,000本のワインを検査した後に連邦政府が発表したワインのリコールを報じた。オーストリア産45本、ドイツ産5本、イタリア産12本のワインからDEGが検出された。一部のワインには10ppm未満のDEGが含まれており、これはヨーロッパの研究所の分析では検出できない微量である。このことがきっかけとなり、イタリアのバナフィ研究所に高感度の実験機器が設置され、オーストリアではアルコール規制が強化された。^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

数百万本のワインボトルを回収した後、オーストリア政府は製品の廃棄方法を見つけるのに苦労した。1986年9月、公共事業省は、冬季の危険な氷を溶かすためにワインと塩の混合物の試験を開始した。初期の結果では、混合物は塩だけを使用するよりも効果的であることが明らかになった。^{[ 32 ]}翌年、ケルンテン州のオーストリア電力会社（Österreichische Draukraftwerke）は、技術者が3000万リットル（700万ガロン）の汚染ワインを燃焼させてエネルギーを生成する方法を開発したと発表した。^{[ 33 ]}

インドのボンベイにある病院で、さまざまな健康問題の治療のために患者が入院した。医師は浸透圧利尿作用のためにグリセリンを処方したが、患者は腎不全を発症し始めた。14人の患者が血液透析を受けたが、治療は失敗に終わった。この出来事により21人の患者が死亡し、18.5% v/vのDEGで汚染されたグリセリンが発見された。^{[ 2 ] [ 25 ] [ 34 ]}

夏の間、ナイジェリアのジョス大学教育病院に、無尿、発熱、嘔吐の症状で47人の子供が入院した。子供たちはその後腎不全を起こして死亡した。子供たちは全員、マラリアに関連する上気道感染症の治療のためにパラセタモール（アセトアミノフェン）シロップを投与されていた。医師が疑わしいパラセタモールシロップを特定した後、サンプルは米国の疾病管理予防センター（CDC）に送られ、そこでDEGが特定された。DEGはプロピレングリコールの代替品として使用されたと考えられ、この事件はナイジェリア政府が医薬品品質管理ガイドラインを策定するきっかけとなった。^{[ 2 ] [ 25 ] [ 35 ] [ 36 ]}

1990年から1992年にかけてバングラデシュでは、ジエチレングリコールで汚染されたパラセタモール（アセトアミノフェン）シロップを投与された後、339人の子供が腎不全を発症し、そのほとんどが死亡した。この流行により、政府は1992年12月にパラセタモールエリキシルの販売を禁止せざるを得なくなり、その結果、腎不全患者の入院が53%減少し、原因不明の腎不全による入院が84%減少した。^{[ 37 ]}

アルゼンチンのブエノスアイレスにあるHuilen Laboratories社が製造したプロポリスシロップには24 ～ 66.5%のDEGが含まれており、29人の死亡を引き起こした。^{[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]}

西半球で最も貧しい国では、病気の発生は広範囲に及んだり異常な事態にならない限り認識されない。1995 年 11 月から 1996 年 6 月にかけて、ハイチのポルトープランスにある大学病院に入院した 109 人近くの子供が急性腎不全を呈した。^{[ 41 ]} 1996 年 6 月までに、流行の原因が全く分からなかったため、汎米保健機構(PAHO) ハイチ代表は世界保健機関(WHO、PAHO の親機関) に連絡し、WHO は疾病管理予防センターに調査を依頼した。^{[ 42 ] [ 35 ] [ 43 ]}

CDCの主任調査官であるキャサリン・オブライエン博士は、流行の潜在的な手がかりを探すため、症例対照研究を実施した。この研究により、地元で製造された2種類のアセトアミノフェン液剤（アフェブリルとヴァロドン）の摂取と病気との間に強い関連性があることが明らかになった。CDCで両親から採取したサンプルを検査したところ、DEGによる著しい汚染が判明した。その後、医薬品製造会社であるファーバルの工場が、同じくCDCに所属し、キャサリン・オブライエン博士の疫学情報サービス時代の同僚でもあるジョエル・セラニキオ博士によって調査された。工場から採取した医薬品サンプルをCDCとマイアミにある独立系商業研究所の両方で検査したところ、DEGによる汚染率は16.4%以上であることが判明した。当時の技術では、シロップ製剤に使用されているグリセリンが約24%のDEGで汚染されているとCDCは判断した。^{[ 43 ]}症例対照研究の結果、および工場でのその後の調査の結果、保健省から公衆への警告が発せられ、2種類の薬のボトルが薬局の棚から回収され、廃棄された。これらの措置により、流行の拡大は速やかに終息した。

医師が記憶していた、または医療記録があった子供の死亡例はわずか88件だった。犠牲者のほぼ半数は2歳未満だった。^{[ 44 ]}

1996年6月末、FDAは、オランダのVos BVから72バレルのグリセリンを購入したドイツのブローカーであるChemical Trading and Consultingに遡る偽造グリセリンを発見した。Vosの記録によると、このグリセリンはドイツのトレーダーであるMetall-Chemieを通じてSinochem International Chemicals Companyから購入されていた。1996年7月、在中国米国大使館はSinochemに連絡を取り、中国のグリセリン製造業者のリストを要求したが、同社は名前の開示を拒否した。Sinochemが汚染されたグリセリンの製造業者の名前を明かしたのは1996年9月になってからだった。彼らは、製造業者をTianhong Fine Chemicals Factoryであると特定した。FDAはTianhongの住所を突き止めようとしたが、中国当局は関与をためらった。 FDAが有毒物質の輸送を追跡し始めてから1年半後、検査官のテッド・シーがついに中国東北部大連の天宏精細化学工場を訪れた。しかし、中に入っても何もできなかった。工場はすでに閉鎖されていたのだ。オランダ当局は、シロップを検査して不純物を発見したにもかかわらず誰にも警告しなかったとして、Vos BVに25万ドルの罰金を科した。^{[ 44 ]}

王桂平は、中国の医薬品供給ビジネスに参入して副収入を得ることがいかに容易であるかを悟った。記録によると、王は買い手を欺くために、免許証や検査報告書を偽造していたことも明らかになった。

王氏は、最初の偽造シロップを製造した後、それを少し飲んでみたと供述した。異常がないことを確認した後、2005年にそれを斉斉哈爾第二製薬に出荷した。しばらくして、王氏は化学書でジエチレングリコールに関する記述を見つけた。斉斉哈爾第二製薬向けにジエチレングリコールを含む2回目のシロップを製造したが、味見は行わなかった。偽造シロップは、胆嚢疾患治療薬であるアミラリシンA、小児用特殊浣腸液、血管疾患注射剤、静脈内鎮痛剤、関節炎治療薬のアンプルに詰められていた。

2006年4月、広州市の広東省立病院は患者にアミラリシンAの投与を開始した。その後まもなく、患者は投与後に死亡した。王は逮捕され、当局はチチハル第二製薬を閉鎖した。王の他に、5人の従業員が起訴された。^{[ 45 ]}

2006 年 9 月末までに、パナマ シティのアルヌルフォ アリアス マドリード病院は、矛盾する症状を呈する患者で満員になりつつあった。症状はギラン バレー症候群と一致しているように見えたが、これらの患者は排尿能力も失っており、これはギラン バレー症候群とは関係のない症状であった。この謎の病気の死亡率は 50% 近くに達したため、病院側は病気の患者全員を大きな部屋に隔離し、医師がメモや理論を比較できるようにした。まもなく、国内の他の地域から患者が病院に到着し始めた。医師たちは何が起こっているのか全く分からなかった。この謎の病気は、高血圧と糖尿病の既往歴のある高齢者を襲っていた。約半数がリシノプリル(血圧降下剤) を服用しており、他の薬を服用していたかどうかはっきり覚えていない人が多かった。リシノプリルに何か問題があるのではないかと疑われ、米国食品医薬品局が検査分析を行い血圧降下剤が安全であることが明らかになったため、薬局から薬が撤去された^{[ 45 ]} 。その後、 CDCの疫学者たちが参加を求められた。^{[ 35 ]}

心臓発作で入院した患者が病院で謎の病気を発症したとき、感染症専門医のネストル・ソーサ医師が医療記録を分析した。リシノプリルで治療された患者は咳（ACE阻害薬の一般的な副作用）を発症したため、去痰薬が処方された。^{[ 45 ]}直ちに、生物学的サンプルとシロップがジェット機でCDCに送られ、分析された。一連の金属、農薬、またはその代謝物の尿検査の結果が陰性であったため、CDCの科学者はナイジェリアとハイチの事件を思い出した。CDCは最新の実験機器を使用してサンプルを分析し、結果を確認した。サンプルには約8% v/vのDEGが含まれていた。その後、生のグリセリンが分析され、結果は22.2% v/vのDEGであることが明らかになった。^{[ 35 ]}

パナマ政府は全国的なキャンペーンを実施し、社会保障研究所が製造した汚染グリセリンを含む咳止めシロップ約6,000本とその他3製品を回収した。^{[ 46 ]}シロップ46樽は、スペインの企業Rasfer Internacionalから製品を購入したパナマの仲介業者Grupo Comercial Medicomを通じて社会保障研究所が購入した。実際には、RasferはCNSC Fortune Wayから製品を受け取り、CNSC Fortune WayはTaixing Glycerine Factoryからそれを購入した。米国の要請により、中国国家食品薬品監督管理局はTaixing Glycerine FactoryとCNSC Fortune Wayを調査したが、同工場は医薬品製造の認可を受けていないため、管轄外であると結論付けた。^{[ 45 ] [ 47 ]}

Taixingはシロップを「TDグリセリン」として販売したが、この表記は中国の検査官もスペインの医療当局も理解できなかった。残念ながら、Taixingは「TD」を中国語の「tidai」（代用品）に使用していた。^{[ 45 ]}ニューヨーク・タイムズの記者は、2007年にイタリアのミラノで開催されたCPHI Worldwide（世界最大の年次製薬会議）でCNSC Fortune Wayからコメントを得ようとしたが、同社の代表者はコメントを拒否した。^{[ 48 ]}

2009年8月、最高裁判所はジエチレングリコール事件の記録を検察庁に送付し、延長を命じた。^{[ 49 ]}翌月、法医学・法科学研究所の毒物学部門は、ジエチレングリコール陽性反応を示した薬瓶1,155人の氏名リストを公表した。収集された合計6,000本の薬瓶のうち、分析されたのは約3,000本のみであった。検察官は、影響を受けた市民に対し、公式の法的記録を更新し、さらなる医学的分析を受けるために検察庁に問い合わせるよう促した。^{[ 46 ]} 2か月後、145人がジエチレングリコール中毒で死亡したことが証明されたが、検察庁は953件の訴訟をまだ調査する必要があることが明らかになった。^{[ 50 ]}

ニューヨーク・タイムズは、泰興は中国政府によって閉鎖され、同じく中国政府が所有するCNSCフォーチュンウェイは制裁を受けなかったと報じた。 ^{[ 48 ]}スペインでは、メディコムの弁護士が2008年7月に4億ドルの訴訟を起こした後、ラスファー・インターナショナルが破産を宣告した。 ^{[ 51 ]}スペイン当局はラスファー・インターナショナルSAのゼネラルマネージャーであるアスンシオン・クリアドを起訴しており、パナマ国民のレネ・ルチアーニ（元社会保障局長）とジェシカ・ロドリゲス（元購買局長）の公聴会を待っている。一方、パナマでは、メディコムの法定代理人であるデ・ラ・クルスが裁判を待つ間、拘留されている。この事件に関連して、他に17人が起訴されている。パナマはクリアドの公聴会のために彼女の身柄引き渡しを待っている。 ^{[ 52 ]}

パナマの事例を受けて、CDCはDEGの特定に関する標準化された方法論を策定し、将来の事態に迅速に対応できるようにした。また、尿中DEGをDEG曝露のバイオマーカーとして特定した。^{[ 35 ]}米国食品医薬品局も、「ジエチレングリコール（DEG）で汚染されたグリセリンの潜在的な公衆衛生上の危険性について、製薬会社、調剤薬局、再包装業者、供給業者に警告することを目的とした」業界ガイダンス文書を発行し、グリセリンの使用に関する適切な検査手順を推奨した。^{[ 53 ]}

2011年6月には、公式リストによると確認された死亡者数は219人に達した。^{[ 54 ]}

2007年5月、エドゥアルド・アリアスという名のパナマ人が、DEGを含むと表示された59セントの歯磨き粉を発見した。パナマ当局は、その歯磨き粉がコロン自由貿易区の地元企業に由来することを突き止めた。実際、その企業は中国でその製品を購入し、すでにコスタリカ、ドミニカ共和国、ハイチに再輸出していたため、パナマは警告を発した。^{[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]}月末までに、中国政府はパナマとドミニカ共和国で回収された「汚染されているとされる」歯磨き粉の調査を約束したが、2000年に書かれた論文によれば、15.6%のDEGを含む歯磨き粉は危険ではないと述べた。^{[ 58 ]}

2007 年 6 月 1 日、FDA は消費者に中国製の歯磨き粉を避けるよう警告したが、これらの歯磨き粉がすでに米国に流入しているかどうかは分からず、輸入された中国製歯磨き粉の検査を開始した。^{[ 59 ] [ 60 ]}数日後、コルゲート・パルモリーブは、ニューヨーク、ニュージャージー、ペンシルベニア、メリーランドのドルタイプのディスカウント ストアで、DEG で汚染された自社名を冠した偽造歯磨き粉を発見した。この歯磨き粉には「南アフリカ製」と表示され、「isclinically」、「SOUTH AFRLCA」、「South African Dental Assoxiation」などのスペルミスが含まれていた。 ^{[ 61 ] [ 62 ]}健康被害の報告はなかったものの、米国東部の数人がこの製品を使用した後に頭痛や痛みを訴えた。^{[ 63 ]}後に、毒物が入った多数のチューブが精神病院、刑務所、少年院、その他の病院、その他多くの国家機関に渡っていたことが判明した。^{[ 64 ]}

2007年7月、英国の保健当局は、ダービーシャーのフリーマーケットで販売されていた偽造センソダイン歯磨き粉を発見した。^{[ 65 ]}まもなく、ベリーズ、カナダ、モザンビーク、サウジアラビア、ニュージーランド、スペイン、イタリア、日本、アイルランドなど、他の国々も中国製歯磨き粉のリコールを行った。さらに、米国インディアナ州インディアナポリスのホテル向けサプライヤーが、バルバドス、ベルギー、バミューダ、英国、カナダ、ドミニカ共和国、フランス、ドイツ、アイルランド、イタリア、メキシコ、スペイン、スイス、タークス・カイコス諸島、アラブ首長国連邦、米国で中国製歯磨き粉を販売していた。当初は地域的な警告だったものが、30カ国以上で30以上のブランドが関わる世界的な問題であることが明らかになった。^{[ 66 ]}世界的な非難を受け、中国当局は歯磨き粉へのジエチレングリコールの使用を禁止した。^{[ 67 ]}

2008年11月末、乳児が原因不明の発熱と嘔吐を起こして死亡し始めた。調査の結果、全員がジエチレングリコールで汚染された歯が生える際の薬「マイ・ピキン・ベイビー」を服用していたことが判明した。この毒物により、生後2ヶ月から7歳までのナイジェリアの子供少なくとも84人が死亡した。^{[ 68 ] [ 69 ]}

ナイジェリア政府は、ジエチレングリコールがラゴスの無許可の化学薬品業者から地元の製薬会社に販売されたことを突き止めた。バレワ製薬は閉鎖され、製品は店頭から撤去された。また、この事件に関連して12人が逮捕された。これは偽造グリセリンに関する2番目の事件であり、ナイジェリア食品医薬品管理庁（NAFDAC）が偽造品に対してゼロトレランス政策を採用するきっかけとなった。^{[ 70 ] [ 71 ] [ 72 ]}

In December 2019, some people in the city of Belo Horizonte, initially all from the same neighbourhood, started having symptoms such as nausea, vomiting, abdominal pain, acute kidney failure, facial nerve paralysis, blurred vision, temporary blindness and sensory changes.^[73] On 9 January 2020, a police report indicated quantities of diethylene glycol in one brand of beer from the small upscale brewery Backer that could have poisoned 18 people in Belo Horizonte and other cities in Minas Geraisstate.^[73] On 17 January, the police confirmed the fourth death from symptoms matching DEG poisoning, and DEG contamination had been found in eight brands of beer from the same brewery.^[74][75] On 9 June, the police indicted 11 people, including brewery owners and employees, for manslaughter, unintentional bodily harm and food contamination.^[76] On 18 July, the 10th victim died in a Belo Horizonte hospital, a 65-year-old man who had been hospitalized since December 2019 due to the poisoning.^[76] The investigation revealed that DEG had been used as a coolant for the brewery equipment, in what should have been a closed circuit, but an undetected leak in the system contaminated some batches of beer.^[76]

In the first week of 2020, around 17 children from Ramnagar, in the union territory of Jammu and Kashmir, were hospitalised, more than half of whom died of kidney failure. The regional drug controller authorities after investigation found out that a faulty batch of the Coldbest PC cough syrup contained 34.97% of diethylene glycol, which resulted in poisoning and subsequent renal failures. The product was recalled and after an investigation, the Drug Controller General of India, VG Somani, said at India Pharma 2020, that the GMP was not followed, and negligence was found during the production process itself. The Himachal Pradesh government is filing a criminal case against the company and its executives.^[77][78]

世界保健機関（WHO）は、ハリヤナ州ソネパットの企業が製造したインドの小児用医薬品4種類について「汚染」の疑いがあるとして医療製品警告を発令した。WHOは、ガンビアで確認されたこれらの医薬品が、西アフリカの同国で発生した急性腎障害や70人の死亡と関連している可能性があると述べている。問題の咳止め・風邪薬は、インドのソネパトにあるメイデン・ファーマシューティカルズ・リミテッド社が製造したものだ。WHOは、4種類の製品それぞれのサンプルを検査した結果、ジエチレングリコールとエチレングリコールが許容範囲を超える量で汚染物質として含まれていることが確認されたと述べた。

その後、2022年10月21日、インドネシアで咳止めシロップを摂取した99人の子供が死亡したと報告された。その結果、インドネシア当局はすべてのシロップ薬を禁止した。しかし、ガンビアで死亡の原因となった疑いのあるシロップはインドネシア国内では販売されていないと当局は警告した。^{[ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]}

9月、マディヤ・プラデーシュ州で、タミル・ナードゥ州のSresan Pharmaceutical Manufacturer社製の咳止めシロップ「Coldrif」^{[ 82 ]}を服用した5歳未満の子供少なくとも19人が死亡した。^{[ 83 ]}汚染された薬には、インドとWHOの許容限度が0.1%であるにもかかわらず、毒素DEGが48.6%含まれていた。^{[ 82 ]}インドでは、さらに2つの有毒な咳止めシロップがあるとも述べている。Rednex Pharmaceuticals社のRespifresh TR （毒素DEGを1.342%含有）と、Shape Pharma社のRelife（毒素DEGを0.616%含有）で、どちらもグジャラート州に拠点を置いている。