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| PTGE3 さん | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | PTGER3、EP3、EP3-I、EP3-II、EP3-III、EP3-IV、EP3e、PGE2-R、EP3-VI、プロスタグランジンE受容体3、lnc003875 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：176806; MGI : 97795;ホモロジーン: 105703;ジーンカード：PTGER3; OMA :PTGER3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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プロスタグランジン EP 3受容体( EP 3、53kDa) は、ヒト遺伝子PTGER3によってコードされるプロスタグランジン E 2 (PGE 2 )の受容体です。[5]これは、4つの特定されたEP受容体の1つで、他の3つは EP 1、 EP 2、および EP 4です。これらはすべて、PGE 2および、通常はより低い親和性と応答性で、他の特定のプロスタノイドと結合して細胞応答を媒介します(プロスタグランジン受容体を参照)。[6] EP は、さまざまな生理学的および病理学的応答に関与しています。[7]
遺伝子
PTGER3 遺伝子はヒト染色体 1 の p31.1 (1p31.1) に位置し、10 個のエクソンを含み、ロドプシン様受容体ファミリーのG タンパク質共役受容体(GPCR)、サブファミリー A14 (ロドプシン様受容体#サブファミリー A14を参照) をコードします。PTGER3 はヒトでは少なくとも 8 つの異なるアイソフォーム、すなわち PTGER3-1 から PGGER3-8 (すなわち EP 3 -1、EP 3 -2、EP 3 -3、EP 3 -4、EP 3 -5、 EP 3 -6、EP 3 -7、および EP 3 -8) をコードし、一方 Ptger3 はマウスでは少なくとも 3 つのアイソフォーム、すなわち Ptger1 から Ptger3 (すなわち Ep 3 -α、Ep 3 -β、および Ep 3 -γ) をコードします。これらのアイソフォームは、DNAの5'末端で行われる選択的スプライシングによって作られる変異体であり、 C末端またはその近くで変化するタンパク質を形成します。[5] [8] [9]これらのアイソフォームは組織発現や活性化するシグナル伝達経路が異なるため、果たす機能も異なる可能性があります。[10]これらのアイソフォーム間の機能の違いを調べるには、さらなる研究が必要です。
表現
EP 3 はヒトに広く分布しています。そのタンパク質および/またはmRNAは、腎臓 (すなわち、糸球体、タム・ホースフォールタンパク質陰性後期遠位曲尿細管、結合節、皮質および髄質集合管、動脈および細動脈の中膜および内皮細胞)、胃 (血管平滑筋および胃底粘膜細胞)、視床(前核、腹内側核、外側背側核、室傍核および中心内側核)、陰窩頂点の腸粘膜上皮、子宮筋層(間質細胞、内皮細胞、妊娠中の胎盤、絨毛膜および羊膜)、口腔歯肉線維芽細胞で発現しています。および眼（角膜内皮細胞および角膜実質細胞、小柱細胞、毛様体上皮、結膜および虹彩間質細胞、網膜ミュラー細胞）[11]
リガンド
活性化リガンド
標準的なプロスタノイドは、 EP 3に結合して活性化する際の相対的な効力は次の通りです：PGE 2 > PGF2α = PGI2 > PGD2 = TXA2。PGE 2よりも二重結合が1つ少ないプロスタグランジンE 1 (PGE 1 )は、EP 3に対してPGE 2と同じ結合親和性および効力を持っています。[11] PGE 2 はEP 3に対して極めて高い親和性を持っています（解離定数Kd = 0.3 nM）。スルプロストン、SC-46275、MB-28767、ONO-AE-248などのいくつかの合成化合物は、EP 3に結合して高い効力で刺激しますが、PGE 2とは異なり、他のEP受容体よりもこの受容体に対して選択性が高いという利点があり、代謝によって分解されにくいという利点があります。これらは、ヒトの胃潰瘍の潜在的な治療薬として開発中です。[12]
阻害リガンド
数多くの合成化合物がEP 3に結合することには高い選択性があるが、EP 3 を刺激しないことが分かっている。これらの受容体拮抗薬であるDG-O41、L798,106、ONO-AE3-240は、EP 3がPGE 2やこの受容体の他の作動薬（スルプロストン、ONO-AE-248、TEI-3356など）に反応するのを阻害する。これらは主に抗血栓薬、すなわちヒトの病的な血液凝固を治療する薬として開発されている。 [12]
細胞活性化のメカニズム
EP 3は、活性化されると、弛緩型のプロスタノイド受容体、すなわちプロスタグランジン DP、E2、およびE4受容体によって刺激されるアデニル酸シクラーゼの活性化を阻害する能力に基づき、プロスタノイド受容体の阻害型として分類されます(プロスタグランジン受容体を参照)。最初に PGE 2またはその他のアゴニストに結合すると、特定の EP 3アイソフォームに応じて、さまざまなタイプの G タンパク質を含むG タンパク質を動員します。EP 3αおよび EP 3βアイソフォームは、 Gi アルファサブユニット(つまり、Gα i ) -G ベータガンマ複合体(つまり、Gα i )-G βγ ) 複合体) およびGα 12 -G βγ複合体を活性化しますが、EP 3γアイソフォームは、Gα i - G βγ複合体に加えて、Gα i - G βγ複合体も活性化します。[13]（他の EP 3アイソフォームの G タンパク質結合は定義されていません。）その結果、複合体は Gα i、 Gα 12、 G s 、および G βγ成分に解離し、機能的応答を導く細胞シグナル伝達経路を活性化します。具体的には、ホスホリパーゼ C を活性化して細胞リン脂質をジアシルグリセロールに変換し、特定のタンパク質キナーゼ Cアイソフォームの活性化を促進する経路、細胞質 Ca 2+を上昇させて Ca 2+感受性細胞シグナル伝達分子を制御する経路、およびアデニル酸シクラーゼを阻害して細胞内の環状アデノシン一リン酸（cAMP）レベルを低下させて cAMP 依存性シグナル伝達分子の活性を低下させる経路です。[13]
機能
EP 3 を欠損するように遺伝子操作された動物を用いた研究、ならびに動物およびヒトの組織におけるEP 3受容体拮抗薬および作動薬の作用を調査する研究によって補完された研究は、この受容体がさまざまな機能を果たすことを示している。しかし、これらの研究で発見された EP 3受容体の機能は、必ずしもヒトでも機能することを示すものではない。例えば、マウスでは EP 3受容体の活性化が十二指腸分泌を促進しますが、この機能はヒトでは EP 4受容体の活性化によって媒介されます。[13] EP 受容体の機能は種によって異なる場合があり、ここで引用した機能研究のほとんどは、その動物および組織モデルをヒトに適用していません。
消化器系
HCOの分泌−
3（重炭酸イオン）は、胃から放出される酸性の強い消化産物を中和し、小腸の潰瘍性損傷を防ぐ働きがあります。マウスではEP 3および EP 4受容体の活性化がこの分泌を刺激しますが、ヒトではEP 3ではなくEP 4の活性化がこの分泌に関与しているようです。[13]これら2つのプロスタノイド受容体は腸の粘液分泌も刺激し、十二指腸への酸性損傷を軽減する働きもある可能性があります。[14]
熱
EP 3欠損マウス、および脳の正中視索前核における EP 3発現を選択的に欠失したマウスは、エンドトキシン（細菌由来のリポ多糖類）または宿主由来の体温調節因子IL-1βに反応して発熱しない。エンドトキシンと IL-1β の発熱誘発能力は、一酸化窒素および PG 2の阻害剤によって阻害されるが、 PGE 2の発熱誘発能力は阻害されない。 EP 3欠損マウスは、ストレス、インターロイキン-8、およびマクロファージ炎症性タンパク質-1β（MIP-1β）に対して正常な発熱反応を示す。これらの知見は、a) EP 3受容体の活性化が、脳内の熱産生エフェクター細胞に対する視索前視床下部の抑制緊張を抑制することを示していると示唆される。 b)エンドトキシンとIL-1βは一酸化窒素の生成を刺激し、それがPGE 2の生成を引き起こし、それによってEP 3依存性の発熱を引き起こす。c )ストレス、インターロイキン8、MIP-1βなどの他の要因はEP 3とは独立して発熱を引き起こす。d ) PGE 2 -EP 3経路の阻害は、動物、そしておそらくは人間の炎症による発熱を軽減するアスピリンやその他の非ステロイド性抗炎症薬の能力の基礎となっている。[15] [16]
アレルギー
卵白アルブミン誘発喘息のマウスモデルでは、選択的EP 3作動薬がメタコリンに対する気道細胞密度、粘液、気管支収縮反応を減少させた。このモデルでは、卵白投与を受けたEP 3欠損マウスは、野生型マウスと比較して、気道好酸球、好中球、リンパ球、アレルギー誘発性サイトカイン（インターロイキン 4、インターロイキン 5、インターロイキン 13）の増加で測定されるように、アレルギー性炎症の悪化を示した。[7] [17] EP 3受容体欠損マウスおよび/またはEP 3受容体作動薬で治療された野生型マウスは、アレルギー性結膜炎および接触性過敏症のモデルにおいて同様にアレルギー反応から保護される。[18]したがって、EP3は少なくともマウスにおいてはアレルギー反応を軽減する上で重要な役割を果たしていると思われる。
咳
マウス、モルモット、ヒトの組織およびモルモットでの研究では、PGE 2 はEP 3を介して咳の反応を引き起こすことが示されている。その作用機序は TRPV1 （およびTRPA1）受容体の活性化および/または感作であり、おそらく間接的なメカニズムによるものと考えられる。EP 3 受容体の遺伝子多型（rs11209716 [19] ）は、ヒトのACE 阻害薬誘発咳嗽と関連している。 [20] [21] EP 3受容体拮抗薬の使用は、ヒトの慢性咳嗽の治療に研究される価値があるかもしれない。[22]
血圧
EP 3受容体の活性化は、ラット腸間膜動脈、ラット尾動脈、モルモット大動脈、げっ歯類およびヒトの肺動脈、マウスの腎臓および脳血管系を含む血管床を収縮させる。EP 3を枯渇させたマウスは、実験的に誘発された脳虚血 の結果生じる脳損傷から部分的に保護される。さらに、げっ歯類の研究では、PGE 2または選択的 EP 3作動薬の脳室内注射による脳内のEP 3の作動薬誘発活性化が高血圧を引き起こすことが示されている。高度に選択的な EP 3受容体拮抗薬は、この PGE2 誘発反応を阻害した。交感神経興奮反応（すなわち、脳卒中などの脳興奮が血圧を上昇させる反応）を調べるこれらの研究は、ヒトの特定の高血圧反応が少なくとも部分的には EP 3によって媒介されることを示唆している。[23]
血管透過性
モデル研究では、PG 2 （特定の抗原やIgE架橋ではなく）がマウスとヒトの肥満細胞を刺激し、 EP 3依存性のメカニズムによってヒスタミンを放出することが示されている。さらに、EP 3欠損マウスは、EP 3受容体作動薬やPGE 2の代謝前駆体であるアラキドン酸に反応して毛細血管透過性の増加や組織腫脹を起こさない。これらの研究やその他の直接的ではない研究に基づいて、PGE 2 -EP 3シグナル伝達が、局所的な5-アミノレブリン酸光線力学療法、化学刺激物との接触、病原体による感染、およびヒトのさまざまな皮膚疾患によって引き起こされる皮膚腫脹および浮腫の原因である可能性が示唆されている。[24] [25]
血液凝固
マウス、サル、およびヒトの血小板上のEP 3受容体の活性化は、さまざまな生理学的（トロンビンなど）および病理学的（アテローム性プラークなど）に対する血小板の凝集、脱顆粒、および血液凝固促進反応を強化します。（対照的に、EP 2または EP 3受容体のいずれかの活性化は血小板活性化を阻害します）選択的EP 3受容体拮抗薬であるDG-041によるEP 3の阻害は、マウスの血液凝固を予防しますが、止血や失血には変化を与えません。また、ヒトボランティアに投与した場合、出血時間を延長せずにヒト全血の血小板活性化反応を阻害することが示されています。この薬剤は、出血傾向をほとんどまたはまったく引き起こさずに血液凝固を予防する臨床用途の可能性があることが提案されています。[26] [27]
痛み
EP 3欠損マウスでは、酢酸投与に対する痛覚過敏の身悶え（身をよじる）反応、単純ヘルペス感染症による急性疼痛（慢性疼痛ではない）、HIV -1エンベロープ糖タンパク質GP120の髄腔内注射による触覚異痛が著しく減少する。さらに、選択的EP 3作動薬ONO-AE-248は、野生型マウスでは痛覚過敏を誘発するが、EP 3欠損マウスでは誘発しない。[28] [29] [30]疼痛知覚は、 EP 2、EP 1、LTB 4、ブラジキニン、神経成長因子、その他の受容体など、複数の原因と複数の受容体が関与する複雑な現象であるが、これらの研究は、EP 3受容体がマウスの少なくとも特定の種類の疼痛知覚に寄与しており、ヒトでも寄与している可能性があることを示している。
癌
動物および組織モデルにおけるEP 3受容体活性化の癌に対する直接的な影響の研究では、この受容体が発癌において重要な役割を果たしていないことを示唆する矛盾した結果が出ている。しかし、いくつかの研究では、EP 3受容体の間接的な発癌促進機能が示唆されている。マウス肺癌細胞株である移植されたルイス肺癌細胞の増殖および転移は、EP 3受容体欠損マウスでは抑制される。この影響は、腫瘍間質における血管内皮増殖因子およびマトリックスメタロプロテアーゼ-9の発現レベルの減少、リンパ管新生促進増殖因子 VEGF-C およびその受容体 VEGFR3 の発現、および腫瘍関連血管新生およびリンパ管新生と関連していた。[31]
臨床的意義
治療薬
EP 3および多くの場合他のプロスタグランジン受容体に作用する多くの薬剤が臨床で使用されています。これらの薬剤の一部を以下に示します。
- ミソプロストールは EP 3および EP 4受容体作動薬であり、潰瘍の予防、妊娠中の陣痛の誘発、薬物による中絶、後期流産、および産後出血の予防と治療に臨床的に使用されています (ミソプロストールを参照)。
- スルプロストンは、EP 1受容体を刺激する能力が弱い比較的選択的なEP 3 受容体作動薬[13]であり、薬物による中絶の誘発や胎児死亡後の妊娠の終了に臨床的に使用されています（スルプロストンを参照）。
- イロプロストはEP 2、EP 3、EP 4受容体を活性化します。臨床的には、肺高血圧症、レイノー病、強皮症などの血管の病的な収縮を伴う疾患の治療に使用されています。イロプロストは、血管拡張作用を持つEP 2、EP 4受容体を刺激することで作用すると考えられます。[32]
その他の薬剤は、臨床開発のさまざまな段階にあるか、臨床開発のための試験が提案されています。これらの一部を以下に示します。
- エンプロスチルは主にEP3受容体に結合して活性化し[13]、日本で実施された前向き多施設ランダム化比較試験で、胃潰瘍の治療におけるシメチジンの効果を有意に改善することが判明した[33] 。これは胃潰瘍および十二指腸潰瘍に対する効率的かつ安全な治療薬であると考えられている[34]。
- ONO-9054（セペトプロスト）は、 EP3 /プロスタグランジンF受容体二重作動薬であり、眼圧亢進症および開放隅角緑内障の治療薬として第1相臨床試験が行われている。[35]
- DG-041は選択性の高いEP3拮抗薬であり、抗血栓剤としてのさらなる研究が必要であると提案されている。[26] [27]
- GR 63799X、MB-28767、ONO-AE-248、TEI-3356は、EP3受容体選択的作動薬と考えられており、様々な種類の心血管疾患の治療および/または予防のためにさらなる研究が必要であると提案されている。[12]
ゲノム研究
PTGER3の一塩基多型（ SNP）であるrs977214 A/G変異[36]は、ヨーロッパ系の2つの集団における早産の増加と関連している。PTGER3のSNP変異-1709T>Aは、韓国人集団におけるアスピリン増悪性呼吸器疾患と関連している。また、6つのSNP変異は、日本人集団におけるスティーブン・ジョンソン症候群およびそのより重篤な形態である中毒性表皮壊死症の発症と関連している。 [37] [38]
参照
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外部リンク
- 「プロスタノイド受容体: EP3」。受容体およびイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。