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| エイリアス | CNTF、繊毛神経栄養因子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：118945; MGI : 88439;ホモロジーン: 8288;ジーンカード：CNTF; OMA :CNTF - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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毛様体神経栄養因子は、ヒトではCNTF遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7]
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ポリペプチドホルモンおよび 神経栄養因子であり、その作用は主に神経系で研究されており、アストロサイトを含む特定の神経集団における神経伝達物質の合成および神経突起の伸展を促進する。これは視床下部の神経ペプチドであり、ニューロンおよびオリゴデンドロサイトの強力な生存因子であり、炎症発作中の組織破壊の軽減に関連している可能性がある。この遺伝子の変異は異常なスプライシングをもたらし、毛様体神経栄養因子欠乏症につながるが、この表現型は神経疾患と因果関係はない。この遺伝子座に由来する優勢なモノシストロニック転写に加えて、この遺伝子は上流のZFP91遺伝子とも共転写される。2 つの遺伝子座からの共転写の結果、ジンクフィンガータンパク質の完全なコード領域を含むが、毛様体神経栄養因子の完全なコード領域を欠く転写が生成される。[7]
CNTFは骨表面の細胞でも発現し、骨形成細胞（骨芽細胞）の活性を低下させることも示されている。[8]
治療への応用
満腹感効果
2001年、運動ニューロン疾患の治療におけるCNTFの有用性を調べたヒト研究で、被験者に予想外の大幅な体重減少がみられたことが報告されました。さらに調査を進めると、CNTFは空腹感やストレスを引き起こすことなく食物摂取量を減らすことができることが明らかになり、レプチン抵抗性被験者の体重管理の候補となりました。これは、CNTFがレプチンと同様に作用すると考えられているものの、レプチン以外の経路によるものであるためです。[9]
組み換えヒトCNTF（アクソカイン）
ヒトCNTFの組み換え型（rhCNTF）である商品名アクソカインは、C末端の15アミノ酸を切断し、2つのアミノ酸を置換した改変型である。インビトロおよびインビボ試験ではCNTFより3～5倍強力で、安定性も向上している。[10] CNTFと同様に神経栄養因子 であり、神経細胞の生存を刺激する可能性がある。1990年代に筋萎縮性側索硬化症の治療薬として試験された。筋肉の制御は期待したほど改善されなかったが、試験参加者は食欲不振を報告した。
肥満治療薬の第3相臨床試験は、アクソカインの製造元であるリジェネロン・ファーマシューティカルズ社によって2003年に実施され、一部の患者にわずかな効果が示されたが、この薬は商品化されなかった。この治療の大きな問題は、試験を受けた被験者の約70%で、治療開始から約3か月後にアクソカインに対する抗体が生成されたことである。[11] 抗体が生成されなかった少数の被験者では、1年間で平均12.5ポンドの体重減少があったのに対し、プラセボを投与された被験者では4.5ポンドであった。この効果を得るために、被験者は体重1キログラムあたり1マイクログラムのアクソカインを毎日皮下注射する必要があった。
Xencor の特許出願では、CNTF 類似体に対する抗体を産生する被験者は、これらの抗体が内因性 CNTF の神経保護機能を阻害する可能性があるため、最終的に深刻な副作用に苦しむ可能性があるという不安な考えが提起されています。 [12]この出願では、52 個のクラス II MHCアレルのそれぞれに対する各修飾エピトープの親和性の分析に基づいて、Axokine よりも免疫原性の低い CNTF 類似体を設計する方法を主張し、そのような修飾の具体的な例を示しています。現在、そのような類似体は Xencor の製品パイプラインには記載されていません。[13]
NT-501
NT-501はニューロテック社が開発中の製品で、毛様体神経栄養因子（CNTF）を分泌するように遺伝子組み換えされたカプセル化されたヒト細胞で構成されています。臨床試験では、NT-501は網膜色素変性症患者の光受容体の劣化を統計的に有意に減少させることが示されました。[14] [15]
インタラクション
ヒト毛様体神経栄養因子はインターロイキン6受容体と相互作用することが示されている。[16] [17]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000242689 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000079415 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Lam A, Fuller F, Miller J, Kloss J, Manthorpe M, Varon S, Cordell B (1991年9月). 「毛様体神経栄養因子をコードするヒト遺伝子の配列と構造構成」. Gene . 102 (2): 271–6. doi :10.1016/0378-1119(91)90089-T. PMID 1840538.
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- ^ ab 「Entrez Gene: CNTF 毛様体神経栄養因子」。
- ^ McGregor NE、Poulton IJ、Walker EC、Pompolo S、Quinn JM、Martin TJ、Sims NA (2010 年 3 月)。「毛様体神経栄養因子は骨形成を阻害し、骨の成長とリモデリングにおいて性別特有の役割を果たす」。Calcified Tissue International。86 ( 3 ): 261–70。doi : 10.1007 /s00223-010-9337-4。PMID 20157807。S2CID 23699865 。
- ^ Lambert PD、Anderson KD、Sleeman MW、Wong V、Tan J、Hijarunguru A、Corcoran TL、Murray JD、Thabet KE、Yancopoulos GD、Wiegand SJ (2001)。「毛様体神経栄養因子はレプチン様経路を活性化し、レプチン抵抗性肥満でも悪液質やリバウンド体重増加を起こさずに体脂肪を減らす」。Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 98 (8): 4652–7. doi : 10.1073/pnas.061034298 . PMC 31889 . PMID 11259650。
- ^ Peterson WM、Wang Q、Tzekova R、Wiegand SJ (2000 年 6 月)。「毛様体神経栄養因子とストレス刺激は網膜ニューロンとグリアにおける Jak-STAT 経路を活性化する」。J . Neurosci . 20 (11): 4081–90. doi :10.1523/JNEUROSCI.20-11-04081.2000. PMC 6772642. PMID 10818143 。
- ^ 「Regeneron 社の Axokine (REGN): フェーズ III 研究で予想外の抗体と適度な有効性」。プレスリリース。Regeneron Pharmaceuticals。2003 年 3 月 31 日。2011年 8 月 20 日閲覧。
- ^ 米国出願 2005064555、Marshall S、Barbosa M、「繊毛神経栄養因子変異体」、2005 年 3 月 24 日公開
- ^ 「製品パイプライン」。Xencor 。 2011年8月20日閲覧。
- ^ Talcott KE、Ratnam K、Sundquist SM、Lucero AS、Lujan BJ、Tao W、Porco TC、Roorda A、Duncan JL (2011 年 4 月)。「網膜変性中および毛様体神経栄養因子治療に対する反応における錐体光受容体の長期研究」。Invest . Ophthalmol. Vis. Sci . 52 (5): 2219–26. doi :10.1167/iovs.10-6479. PMC 3080173. PMID 21087953 。
- ^ 「Neurotech の NT-501 インプラントは網膜変性疾患患者の光受容体を統計的に有意に保護することを実証」。Business Wire。2011 年 4 月 11 日。2011年 8 月 20 日閲覧。
- ^ Schuster B、Kovaleva M、Sun Y、Regenhard P、Matthews V、Grötzinger J、Rose-John S、Kallen KJ (2003 年 3 月)。「ヒト毛様体神経栄養因子 (CNTF) のシグナル伝達の再考。インターロイキン 6 受容体は CTNF のアルファ受容体として機能する可能性がある」。J . Biol. Chem . 278 (11): 9528–35. doi : 10.1074/jbc.M210044200 . PMID 12643274。
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さらに読む
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