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平滑筋は、脊椎動物の筋肉組織の 3 つの主要なタイプの 1 つであり、他の 2 つは骨格筋と心筋です。無脊椎動物にも存在し、自律神経系によって制御されています。平滑筋は、サルコメアがなく、したがって横紋 (帯や縞) がないため、非横紋筋と呼ばれます。[ 1 ] [ 2 ]平滑筋は、単一ユニット平滑筋と多ユニット平滑筋の 2 つのサブグループに分けられます。単一ユニット筋では、平滑筋細胞の 束またはシート全体が合胞体として収縮します。
平滑筋は、胃、腸、膀胱、子宮などの空洞臓器の壁に存在します。血管およびリンパ管の壁（血液およびリンパ毛細血管を除く）では、血管平滑筋として知られています。呼吸器系、泌尿器系、生殖器系の管にも平滑筋があります。眼では、毛様体筋、虹彩散大筋、虹彩括約筋は平滑筋の一種です。虹彩散大筋と虹彩括約筋は虹彩内にあり、収縮することで瞳孔を拡張または収縮させます。毛様体筋は、調節時に水晶体の形状を変化させて物体に焦点を合わせます。皮膚では、立毛筋などの平滑筋細胞が、低温や恐怖に反応して毛を逆立たせます。[ 1 ]
平滑筋は、単単位平滑筋（内臓平滑筋とも呼ばれる）と多単位平滑筋の2種類に分類されます。平滑筋の大部分は単単位平滑筋であり、ほとんどの 内臓の壁、血管（大きな弾性動脈を除く）、尿路、消化管の内壁に存在します。心臓には心筋があるため、平滑筋は存在しません。
単一単位平滑筋では、束の中の単一の細胞が自律神経線維（筋原性）によって神経支配されています。細胞間には多数のギャップ結合が存在するため、活動電位は隣接する筋細胞に伝播することができます。この特性により、単一単位の束は合胞体を形成し、協調的に収縮することで、分娩時の子宮筋のように、筋肉全体が収縮または弛緩します。[ 3 ]
単一単位の内臓平滑筋は筋原性であり、運動ニューロンからの入力がなくても規則的に収縮することができます（多単位平滑筋は神経原性であり、その収縮は自律神経系のニューロンによって開始されなければなりません）。特定の単一単位内の細胞の一部はペースメーカー細胞として機能し、固有の電気活動によって律動的な活動電位を生成することがあります。筋原性であるため、単一単位平滑筋は神経刺激を受けていないときでも通常は活動しています。多単位平滑筋は気管、眼の虹彩、および大きな弾性動脈の内壁に見られます。
しかし、単一ユニット平滑筋と多ユニット平滑筋という用語は単純化しすぎている。これは、平滑筋は大部分がさまざまな神経要素の組み合わせによって制御および影響を受けるという事実による。さらに、ほとんどの場合、細胞間のコミュニケーションと局所的に生成される活性化因子/阻害因子が存在することが観察されている。これにより、多ユニット平滑筋においてもある程度協調的な応答が生じる。[ 4 ]
平滑筋は、構造、機能、収縮の調節、興奮収縮連関の点で骨格筋や心筋とは異なります。しかし、平滑筋組織は、横紋筋よりも大きな長さ-張力曲線内でより大きな弾性と機能を示す傾向があります。この伸展しながら収縮性を維持できる能力は、腸や膀胱などの臓器で重要です。消化管の平滑筋は、電気的に結合してSIP機能的合胞体として協調して働く平滑筋細胞（SMC）、 カハール間質細胞（ICC）、血小板由来成長因子受容体α（PDGFRα）の複合体によって活性化されます。[ 5 ] [ 6 ]
平滑筋細胞は、中央が広く両端が細くなった紡錘形の筋細胞で、核は1つです。横紋筋と同様に、平滑筋も緊張と弛緩が可能です。弛緩状態では、各細胞の長さは30～200マイクロメートルで、骨格筋細胞よりも数千倍短いです。[ 1 ]筋原線維は存在しませんが、細胞質の大部分はミオシンとアクチンというタンパク質で占められており、これらが一緒に収縮する能力を持っています。[ 7 ]
重鎖と軽鎖のさまざまな組み合わせにより、最大で数百種類の異なるタイプのミオシン構造が可能になりますが、特定の平滑筋床内で実際に使用または許容される組み合わせはごく少数であると考えられます。[ 8 ]子宮では、ミオシン発現の変化が月経周期中に見られる子宮収縮の方向の変化に寄与しているという仮説が立てられています。 [ 8 ]
収縮機構の一部である細いフィラメントは、主にα-アクチンとγ-アクチンから構成されています。[ 8 ]平滑筋α-アクチンは、平滑筋内で最も優勢なアイソフォームです。また、収縮には関与しないものの、収縮刺激物質の存在下で細胞膜直下で重合し、機械的張力を助ける可能性のあるアクチン（主にβ-アクチン）も多数存在します。 [ 8 ] α-アクチンは、平滑筋、心筋、骨格筋特異的なα-アクチンアイソフォームなど、異なる遺伝的アイソフォームとしても発現します。[ 10 ]
平滑筋では、アクチンとミオシンの比率は 2:1 [ 8 ]から 10:1 [ 8 ]の間です。逆に、質量比の観点から (モル比とは対照的に)、横紋骨格筋ではミオシンが主要なタンパク質であり、アクチンとミオシンの比率は 1:2 から 1:3 の範囲にあります。健康な若年成人の典型的な値は 1:2.2 です。[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]
平滑筋にはトロポニンというタンパク質は含まれていません。代わりに、カルモジュリン（平滑筋における調節機能を担う）、カルデスモン、カルポニンが平滑筋内で発現する重要なタンパク質です。
また、これら３つのタンパク質はすべて、筋肉収縮に必要なエネルギーを供給するミオシン複合体のATPase活性を阻害する役割を担っている可能性がある。 [ 8 ]
アクチンフィラメントは、横紋筋のサルコメアにあるZディスクに類似した濃染体と結合している。濃染体はα-アクチニン（α-アクチニン）が豊富で[ 8 ] 、中間径フィラメント（主にビメンチンとデスミンから構成される）も結合しており、細いフィラメントが力を発揮できるアンカーとして機能していると考えられる[ 8 ]。濃染体は細胞骨格に見られるβ-アクチンとも関連しており、濃染体が収縮機構と細胞骨格の両方からの張力を調整している可能性を示唆している[ 8 ]。濃染体は電子顕微鏡下では暗く見えるため、電子密度が高いと表現されることもある[ 15 ] 。
中間径フィラメントは、緻密体を介して他の中間径フィラメントと連結しており、緻密体は最終的に平滑筋細胞の細胞膜（筋形質膜と呼ばれる）にある接着結合（焦点接着とも呼ばれる）に付着する。接着結合は、α-アクチニン、ビンキュリン、細胞骨格アクチンなど多数のタンパク質から構成されている。[ 8 ]接着結合は、平滑筋細胞を肋骨状のパターンで取り囲む緻密帯の周りに散在している。 [ 7 ]緻密帯（または緻密プラーク）領域は、多数のカベオラを含む膜領域と交互に存在する。アクチンとミオシンの複合体が収縮すると、このような緻密帯に付着する中間径フィラメントを介して力が筋形質膜に伝達される。
収縮中、収縮機構の空間的な再編成が行われ、力の発生が最適化される。[ 8 ]この再編成の一部は、ビメンチンがp21活性化キナーゼによってSer56でリン酸化されることであり、その結果、ビメンチンポリマーの一部が分解される。[ 8 ]
また、組織によっては、アクチンとミオシンの比率が変化するため、弛緩状態と収縮状態の間でミオシンフィラメントの数も動的に変化し、ミオシンフィラメントの長さと数も変化する。
単離された単一の平滑筋細胞がらせん状に収縮する様子が観察されており、ガラスに接着された（収縮性タンパク質が内部で収縮できる）単離された透過処理平滑筋細胞は、細胞が収縮する際に長軸に沿って収縮性タンパク質の相互作用領域を示す。
平滑筋を含む組織は頻繁に伸展する必要があるため、弾性は平滑筋の重要な特性です。平滑筋細胞は、コラーゲン（主にI型とIII型）、エラスチン、糖タンパク質、プロテオグリカンを含む複雑な細胞外マトリックスを分泌することがあります。平滑筋には、細胞外マトリックスのこれらのタンパク質と相互作用するための特異的なエラスチン受容体とコラーゲン受容体も存在します。これらの線維とその細胞外マトリックスは、これらの組織の粘弾性に寄与します。例えば、大動脈はウィンドケッセルのように機能する粘弾性血管であり、心室収縮を伝達し、拍動流を平滑化しますが、中膜内の平滑筋はこの特性に寄与しています。
筋形質膜には、細胞シグナル伝達イベントやイオンチャネルに特化した脂質ラフトの微小領域であるカベオラも含まれています。筋形質内のこれらの陥入部には、多数の受容体（プロスタサイクリン、エンドセリン、セロトニン、ムスカリン受容体、アドレナリン受容体）、セカンドメッセンジャー生成因子（アデニル酸シクラーゼ、ホスホリパーゼC）、Gタンパク質（RhoA、Gα）、キナーゼ（Rhoキナーゼ-ROCK、プロテインキナーゼC、プロテインキナーゼA）、イオンチャネル（L型カルシウムチャネル、ATP感受性カリウムチャネル、カルシウム感受性カリウムチャネル）が近接して存在します。カベオラはしばしば筋小胞体やミトコンドリアの近くにあり、膜内のシグナル伝達分子を組織化する役割を担っていると考えられています。
平滑筋は外部からの刺激によって興奮し、収縮します。各段階の詳細は以下で説明します。
平滑筋は、イオンチャネルの動態を介して自発的に収縮することもあれば、腸管のように特殊なペースメーカー細胞であるカハール間質細胞が律動的な収縮を起こすこともある。また、収縮と弛緩は、多くの物理化学的因子（例えば、ホルモン、薬剤、神経伝達物質、特に自律神経系由来の物質）によって誘発されることもある。
血管樹の様々な部位、気道と肺、腎臓、膣の平滑筋は、イオンチャネル、ホルモン受容体、細胞シグナル伝達経路、および機能を決定するその他のタンパク質の発現において異なっている。
例えば、皮膚、消化器系、腎臓、脳の血管は、ノルアドレナリンとアドレナリン（交感神経刺激または副腎髄質由来）に反応して血管収縮を起こします（この反応はα1アドレナリン受容体を介して起こります）。しかし、骨格筋や心筋の血管はβアドレナリン受容体を持っているため、これらのカテコールアミンに反応して血管拡張を起こします。このように、様々なアドレナリン受容体の分布に違いがあるため、異なる部位の血管が同じノルアドレナリン/アドレナリンに対して異なる反応を示す理由や、放出されるカテコールアミンの量の違い、様々な受容体の濃度に対する感受性の違いなどが説明できます。
一般的に、動脈平滑筋は二酸化炭素に反応して血管拡張を起こし、酸素に反応して血管収縮を起こします。肺内の肺血管は独特で、酸素分圧が高いと血管拡張を起こし、酸素分圧が低下すると血管収縮を起こします。肺の気道を覆う細気管支平滑筋は、二酸化炭素濃度が高いと血管拡張を起こし、二酸化炭素濃度が低いと血管収縮を起こします。肺血管と細気管支気道平滑筋による二酸化炭素と酸素へのこれらの反応は、肺内の灌流と換気のバランスを保つのに役立ちます。さらに、平滑筋組織によって筋小胞体の量が大きく異なるため、興奮収縮連関は細胞内カルシウムまたは細胞外カルシウムへの依存度が異なります。
最近の研究によると、スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）シグナル伝達は血管平滑筋収縮の重要な調節因子である。血管壁内外圧が上昇すると、スフィンゴシンキナーゼ1がスフィンゴシンをS1Pにリン酸化し、これが細胞膜上のS1P2受容体に結合する。これにより細胞内カルシウムが一時的に上昇し、RacおよびRhoaシグナル伝達経路が活性化される。これらの経路は、MLCK活性を高め、MLCP活性を低下させることで、筋収縮を促進する。これにより、細動脈は血圧上昇に応じて抵抗を高め、一定の血流を維持することができる。シグナル伝達経路のRhoaおよびRac部分は、カルシウム非依存的な方法で抵抗動脈の緊張を調節する。[ 16 ]
臓器の大きさを外力に抵抗して維持するために、細胞は接着結合によって互いに結合している。その結果、細胞は機械的に互いに連結され、一方の細胞が収縮すると、隣接する細胞にもある程度の収縮が引き起こされる。ギャップ結合は隣接する細胞を化学的および電気的に結合し、平滑筋細胞間で化学物質（例えばカルシウム）や活動電位の伝播を促進する。単一の平滑筋細胞には多数のギャップ結合が存在し、これらの組織はしばしばシート状または束状に組織化され、まとめて収縮する。
平滑筋の収縮は、ミオシンフィラメントとアクチンフィラメントが互いに滑り合うこと（滑りフィラメント機構）によって引き起こされます。この動きに必要なエネルギーは、 ATPの加水分解によって供給されます。ミオシンはATPaseとして機能し、ATPを利用してミオシンの一部に分子構造の変化を起こし、運動を生み出します。フィラメントが互いに滑り合うのは、ミオシンフィラメントから突き出た球状の頭部がアクチンフィラメントに結合して相互作用し、クロスブリッジを形成するときです。ミオシンの頭部は傾き、アクチンフィラメントに沿ってわずかな距離（10～12 nm）引きずられます。その後、頭部はアクチンフィラメントを解放し、角度を変えてアクチンフィラメント上のさらに離れた別の場所（10～12 nm）に移動します。そして、再びアクチン分子に結合して、さらに引きずります。このプロセスはクロスブリッジサイクリングと呼ばれ、すべての筋肉で同じです（筋肉の収縮を参照）。心筋や骨格筋とは異なり、平滑筋にはカルシウム結合タンパク質であるトロポニンが存在しない。収縮は、カルシウムによって活性化されるトロポニン系ではなく、カルシウムによって調節されるミオシンのリン酸化によって開始される。
クロスブリッジのサイクルはミオシンとアクチンの複合体の収縮を引き起こし、それによって張力構造の鎖全体に沿って張力が増加し、最終的に平滑筋組織全体が収縮する。
平滑筋は、急速な収縮と弛緩を伴う相動性収縮、または緩やかで持続的な収縮を伴う緊張性収縮を起こすことがある。[ 17 ]生殖器、消化器、呼吸器、尿路、皮膚、眼、血管系には、この緊張性平滑筋が存在する。このタイプの平滑筋は、わずかなエネルギー消費で長時間力を維持できる。緊張性平滑筋と相動性平滑筋の収縮パターンと収縮速度の違いは、ミオシンの重鎖と軽鎖の違いにも関連している。
クロスブリッジの形成を可能にするためにミオシンヘッドが活性化されるまで、クロスブリッジのサイクリングは起こりません。軽鎖がリン酸化されると、活性化され、収縮が起こります。軽鎖をリン酸化する酵素は、ミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）と呼ばれ、MLC 20キナーゼとも呼ばれます。[ 8 ]収縮を制御するために、MLCKは筋肉が収縮するように刺激されたときにのみ機能します。刺激により細胞内のカルシウムイオン濃度が増加します。これらはカルモジュリンと呼ばれる分子に結合し、カルシウム-カルモジュリン複合体を形成します。この複合体がMLCKに結合して活性化し、収縮の連鎖反応が起こります。[ 1 ]
活性化は、MLC 20軽鎖の19番目のセリン（Ser19）のリン酸化から成り、これにより構造変化が起こり、ミオシン重鎖のネックドメインの角度が増加します[ 8 ]。これは、ミオシンヘッドがアクチンフィラメントに結合しておらず、その上の別の場所に移動するクロスブリッジサイクルの部分に対応します。ミオシンヘッドがアクチンフィラメントに結合した後、このセリンのリン酸化は、ミオシンヘッド領域のATPase活性も活性化し、その後の収縮に必要なエネルギーを供給します[ 8 ]。MLC20の18番目のスレオニン（Thr18）のリン酸化も可能であり、ミオシン複合体のATPase活性をさらに増加させる可能性があります[ 8 ] 。
MLC 20ミオシン軽鎖のリン酸化は平滑筋の短縮速度とよく相関する。この期間中、酸素消費量で測定されるように、エネルギー利用が急速に増加する。開始後数分以内にカルシウム濃度が著しく低下し、MLC 20ミオシン軽鎖のリン酸化が減少し、エネルギー利用が減少して筋肉が弛緩する。それでもなお、平滑筋はこの状況でも持続的な力を維持する能力を持っている。この持続段階は、ラッチブリッジと呼ばれる特定のミオシン架橋に起因すると考えられており、この架橋は非常にゆっくりとサイクルし、脱リン酸化されたミオシンがアクチンから分離するサイクル段階への進行を著しく遅らせ、それによって低いエネルギーコストで力を維持する。[ 8 ]この現象は、特に持続的に活動している平滑筋にとって非常に価値がある。[ 8 ]
単離した血管平滑筋および内臓平滑筋標本は、脱分極性の高カリウム平衡生理食塩水で収縮し、一定量の収縮力を発生させる。同じ標本を通常の平衡生理食塩水中でエンドセリンやセロトニンなどのアゴニストで刺激すると、より大きな収縮力が発生する。この力の増加はカルシウム感受性と呼ばれる。ミオシン軽鎖ホスファターゼを阻害すると、ミオシン軽鎖キナーゼのカルシウムに対するゲインまたは感受性が増加する。このミオシン軽鎖ホスファターゼの減少を調節すると考えられる細胞シグナル伝達経路は多数あり、RhoA-Rockキナーゼ経路、プロテインキナーゼC-プロテインキナーゼC増強阻害タンパク質17（CPI-17）経路、テロキン、およびZipキナーゼ経路などが挙げられる。さらに、RockキナーゼとZipキナーゼは、20kDミオシン軽鎖を直接リン酸化することが示唆されている。
他の細胞シグナル伝達経路やプロテインキナーゼ（プロテインキナーゼC、Rhoキナーゼ、Zipキナーゼ、焦点接着キナーゼ）も関与しており、アクチン重合ダイナミクスは力の維持に役割を果たしている。ミオシン軽鎖のリン酸化は短縮速度とよく相関するが、他の細胞シグナル伝達経路も力の発生と維持に関与している。特に、焦点接着アダプタータンパク質パキシリン上の特定のチロシン残基の特定のチロシンキナーゼによるリン酸化は、力の発生と維持に不可欠であることが示されている。例えば、環状ヌクレオチドは、クロスブリッジのリン酸化の減少なしに動脈平滑筋を弛緩させることができ、このプロセスは力抑制と呼ばれる。このプロセスは、小型熱ショックタンパク質hsp20のリン酸化によって媒介され、リン酸化されたミオシンヘッドがアクチンと相互作用するのを防ぐ可能性がある。
MLCKによる軽鎖のリン酸化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼによって阻止され、MLC 20ミオシン軽鎖を脱リン酸化して収縮を阻害する。[ 8 ]アクチンとミオシンのダイナミクスの調節には、他のシグナル伝達経路も関与している。一般的に、平滑筋の弛緩は、ミオシンホスファターゼ活性の増加、細胞内カルシウム濃度の低下、平滑筋の過分極、および/またはアクチンとミオシン筋の調節を行う細胞シグナル伝達経路によって起こる。この弛緩は、内皮由来弛緩因子である一酸化窒素、内皮由来過分極因子（内因性カンナビノイド、シトクロムP450代謝物、または過酸化水素）、またはプロスタサイクリン（PGI2）によって媒介される。一酸化窒素とPGI2は、それぞれ可溶性グアニル酸シクラーゼと膜結合アデニル酸シクラーゼを刺激する。これらのシクラーゼによって生成される環状ヌクレオチド（cGMPおよびcAMP）は、プロテインキナーゼGおよびプロテインキナーゼAを活性化し、多数のタンパク質をリン酸化します。リン酸化反応は、細胞内カルシウムの減少（L型カルシウムチャネルの阻害、IP3受容体チャネルの阻害、筋小胞体カルシウムポンプATPaseの刺激）、カルシウム感受性の変化およびミオシン軽鎖ホスファターゼ活性の増加による20kDミオシン軽鎖リン酸化の減少、細胞を過分極させるカルシウム感受性カリウムチャネルの刺激、およびプロテインキナーゼAおよびGによる小型熱ショックタンパク質（hsp20）のアミノ酸残基セリン16のリン酸化につながります。hsp20のリン酸化は、アクチンおよび焦点接着のダイナミクスとアクチン-ミオシン相互作用を変化させるようで、最近の証拠は、hsp20と14-3-3タンパク質の結合がこのプロセスに関与していることを示しています。別の仮説としては、リン酸化されたHsp20がリン酸化されたミオシンとアクチンの親和性を変化させ、架橋形成を阻害することで収縮性を阻害する可能性も考えられる。内皮由来過分極因子はカルシウム感受性カリウムチャネルおよび/またはATP感受性カリウムチャネルを刺激し、カリウム流出を促進することで細胞を過分極させ、弛緩を引き起こす。
無脊椎動物の平滑筋では、カルシウムがミオシンに直接結合し、その後クロスブリッジが急速に回転することで収縮が始まり、力が生み出されます。脊椎動物の平滑筋のメカニズムと同様に、カルシウム濃度とエネルギー消費量が低いキャッチフェーズが存在します。この持続的なフェーズ、すなわちキャッチフェーズは、ミオシン軽鎖キナーゼや弾性タンパク質であるチチンに類似したキャッチタンパク質、すなわちトゥイッチンに起因すると考えられています。アサリなどの二枚貝類は、この平滑筋のキャッチフェーズを利用して、エネルギー消費を最小限に抑えながら長時間殻を閉じた状態を維持しています。
異なる臓器の平滑筋細胞は、構造と機能は基本的に同じであるが、その具体的な作用や最終的な機能は異なる。
血管平滑筋の収縮機能は、抵抗動脈と呼ばれる細動脈の内腔径を調節し、それによって血圧と血管床への血流レベルを設定する上で重要な役割を果たします。平滑筋はゆっくりと収縮し、血管、細気管支、および一部の括約筋では、収縮状態を長時間（持続的に）維持することができます。細動脈平滑筋を活性化すると、内腔径が安静時の1/3に減少するため、血流と抵抗が劇的に変化します。大動脈平滑筋の活性化は内腔径を大きく変化させませんが、血管壁の粘弾性を高める働きをします。
消化管では、平滑筋が蠕動運動のように律動的に収縮し、その周期的な収縮の結果として、食物を消化管を通して律動的に送り出す。
傍糸球体装置の輸入細動脈内の特殊な平滑筋には、収縮しない機能が認められ、浸透圧や圧力の変化に応じてレニンを分泌する。また、糸球体濾過率の尿細管糸球体調節においてATPを分泌すると考えられている。レニンは、レニン・アンジオテンシン系を活性化して血圧を調節する。
外部因子が成長と再編成を刺激するメカニズムはまだ完全には解明されていない。多くの成長因子や神経体液性因子が平滑筋の成長と分化に影響を与える。Notch受容体と細胞シグナル伝達経路は、血管新生、動脈と静脈の形成に不可欠であることが示されている。細胞増殖は動脈硬化の病態形成に関与しており、一酸化窒素によって抑制される。
平滑筋の発生学的起源は通常、筋形成と呼ばれる過程を経て筋細胞が形成された後の、中胚葉由来である。しかし、大動脈および肺動脈（心臓の主要動脈）内の平滑筋は、神経堤由来の外胚葉間葉から発生するが、冠動脈平滑筋は中胚葉由来である。
多系統平滑筋機能不全症候群は、発生中の胎児の体内で消化管に必要な平滑筋が十分に生成されない遺伝性疾患である。この疾患は致死的である。
抗平滑筋抗体（ASMA）は、肝炎、肝硬変、ループスなどの自己免疫疾患の症状である可能性があります。
平滑筋腫瘍は、ほとんどの場合良性であり、平滑筋腫と呼ばれます。平滑筋腫はどの臓器にも発生する可能性がありますが、通常は子宮、小腸、食道に発生します。悪性の平滑筋腫瘍は平滑筋肉腫と呼ばれます。平滑筋肉腫は、軟部組織肉腫の中で最も一般的なタイプの1つです。血管平滑筋腫瘍は非常にまれです。血管平滑筋腫は、悪性または良性の場合があり、どちらのタイプでも罹患率が高くなる可能性があります。血管内平滑筋腫症は、静脈に広がる良性腫瘍です。血管平滑筋腫は、四肢の良性腫瘍です。血管平滑筋肉腫は、下大静脈、肺動脈および静脈、その他の末梢血管に見られる悪性腫瘍です。動脈硬化症を参照してください。