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| オーエスエム | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | OSM、Osm、OncoM、オンコスタチン M | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 165095; MGI : 104749;ホモロジーン: 10741;ジーンカード：OSM; OMA :OSM - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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オンコスタチンMはOSMとしても知られ、ヒトではOSM遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5]
OSMは、インターロイキン6グループに属する多面的 サイトカインです。 [6]これらのサイトカインの中で、OSMは構造と機能の両方で白血病抑制因子（LIF）に最もよく似ています。 [6]まだ十分に定義されていませんが、肝臓の発達、造血、炎症、そしておそらく中枢神経系の発達に重要であることが証明されています。また、骨の形成と破壊にも関連しています。[7]
OSMはgp130タンパク質を含む細胞表面受容体を介してシグナルを伝達する。I型受容体はgp130とLIFRで構成され、II型受容体はgp130とOSMRで構成される。[8]
発見、分離、クローン
ヒト型OSMは、もともと1986年に、黒色腫やその他の固形腫瘍から樹立された細胞株の増殖を阻害する能力があることから、PMA処理したU-937組織球性リンパ腫細胞の増殖培地から単離された。 [9]強力なタンパク質であるOSMは、pH2から11の間で安定しており、56℃で1時間の加熱に耐える。部分的なアミノ酸配列により、ヒトOSM cDNA、続いてゲノムクローンの単離が可能になった。[10] hOSMの完全なcDNAクローンは252アミノ酸の前駆体をコードし、その最初の25アミノ酸は分泌シグナルペプチドとして機能し、これを除去すると可溶性の227アミノ酸のプロOSMが得られる。トリプシン様切断部位でC末端のほとんどの31残基を切断すると、完全に活性な196残基の形態が得られる。hOSMには2つの潜在的なN-グリコシル化部位が存在し、どちらも成熟形態で保持される。[11] [12]
196残基のOSMは、さまざまな細胞株から単離された主な形態であり、28 KDaの糖タンパク質に相当するが、より大きな227残基のプロOSMは、過剰にトランスフェクトされた細胞から単離することができる。プロOSMは、成長阻害アッセイでは1桁効果が低いものの、放射性リガンド結合アッセイでは細胞に対して同様の結合親和性を示す。[12]したがって、翻訳後プロセシングは、OSMの生体内機能において重要な役割を果たしている可能性がある。多くのサイトカインと同様に、OSMは、細胞から新規合成され、続いて古典的な分泌経路によって放出されることによって産生される。しかし、OSMは、脱顆粒時に多形核白血球内の既成の貯蔵庫から放出される可能性がある。[13] OSMがどのようにしてこれらの細胞内区画に標的化されるのかはまだ不明である。
構造
OSM の一次配列解析では、サイトカインのgp130グループに分類されています。OSM は LIF に最も似ており、配列同一性は 22%、類似性は 30% です。ちなみに、OSM と LIF の遺伝子はヒトの 22 番染色体上に並んで存在します。LIF 遺伝子と OSM 遺伝子は両方とも非常に類似した遺伝子構造を持ち、類似したプロモーター要素とイントロン-エクソン構造を共有しています。[15]これらのデータは、OSM と LIF が進化の観点から比較的最近に遺伝子重複によって発生したことを示唆しています。[5]ヒト OSM 配列内の 5 つのシステイン残基のうち 4 つはジスルフィド結合に関与しており、これらのジスルフィド結合の 1 つ、すなわちヘリックス A と B の間の結合は OSM の活性に必要です。遊離システイン残基は OSM の二量体化を媒介しないようです。
ヒト OSM の 3 次元構造は原子分解能で解明され、予測された長鎖4 ヘリックス束トポロジーが確認されました。[14]この構造を他の既知の LC サイトカインの既知の構造と比較すると、LIF に最も密接に関連していることがわかります (145 等価 Cα 全体で 2.1 Å の RMSD)。A ヘリックスの特徴的なねじれは、古典的なアルファ ヘリカルH 結合パターンの逸脱から生じており、これはサイトカインを使用した LIFR の既知のすべての構造に共通する特徴です。この「ねじれ」により、束の一方の端がもう一方の端と異なる特別な位置に配置され、サイト III とサイト I および II の相対的な位置に大きな影響を与えます (受容体リクルートメント サイトを参照)。
受容体
OSM 受容体は、さまざまな組織のさまざまな細胞に存在します。一般に、内皮細胞や腫瘍由来の細胞は OSM 受容体を高レベルで発現しますが、造血細胞由来の細胞は発現数が少ない傾向があります。さまざまな OSM 応答性細胞株への 125I-OSM 結合からの放射性リガンド結合データのスキャッチャード解析により、曲線グラフが生成されました。著者らは、このグラフを 2 つの受容体種、つまり解離定数 Kd がおよそ 1-10 pM の高親和性型と 0.4-1 nM の低親和性型の存在と解釈しました。[16]その後、gp130 のみの存在で受容体の低親和性型を再現するのに十分であり、COS-7 細胞に LIFR と gp130 を共導入すると高親和性受容体が生成されることが示されました。[17]しかし、さらなる実験により、OSMのすべての作用がLIFによって再現できるわけではないことが実証されました。つまり、LIFに反応しない特定の細胞がOSMに反応するということです。[18]このデータは、OSMRのクローニングにつながる追加のリガンド特異的受容体鎖の存在を示唆しました。[19]これらの2つの受容体複合体、すなわちgp130 / LIFRとgp130 / OSMRは、タイプIおよびタイプIIオンコスタチンM受容体と呼ばれました。2つの受容体複合体を介してシグナル伝達するOSMの能力は、LIFに関するOSMの共通および独自の効果に対する分子的説明を都合よく提供します。したがって、LIFとOSMの共通の生物学的活性はタイプI受容体を介して媒介され、OSM固有の活性はタイプII受容体を介して媒介されます。
OSMのマウス相同体は1996年まで発見されませんでしたが[20]、マウスOSMR相同体は1998年までクローン化されていませんでした。[21]最近まで、mOSMはI型受容体に対する親和性が低いため、マウスII型受容体、すなわちmOSMR/mgp130複合体を介してのみシグナル伝達すると考えられていました。[22]しかし、少なくとも骨では、mOSMはmOSMR/mgp130とmLIFR/mgp130の両方を介してシグナル伝達できることが現在ではわかっています。[7]
受容体リクルートメント部位
オンコスタチン M は、サイト II とサイト III という 2 つの結合部位を介して受容体に結合し、受容体複合体の形成を引き起こします。これらの部位の命名法は、おそらく 4 つのヘリックス束サイトカインの中で最もよく研究されている 成長ホルモンと直接類似しています。
サイト II は、A ヘリックスと C ヘリックス内の露出残基で構成され、gp130 への結合を付与します。サイト III の重要な残基は、 D ヘリックスのN 末端にあります。このサイトは、IL-6 様サイトカインの中で最も保存されています。OSM には、保存されたフェニルアラニンおよびリジン残基 (F160 および K163) が含まれています。サイト 3 を介して LIFR をリクルートするサイトカイン、つまり LIF、OSM、CNTF、および CT-1 は、これらの保存されたフェニルアラニンおよびリジン残基を持ち、FK モチーフとして知られています。
OSM受容体を介したシグナル伝達
タイプ I およびタイプ II OSM 受容体によるシグナル伝達は、質的に異なることが現在では示されています。シグナル伝達特性のこれらの違いは、OSMRb および LIFRb の組織分布プロファイルに加えて、LIFに対する OSM の共通および特異的な細胞効果を区別する別の変数を提供します。すべての IL-6 サイトカインは、gp130 をホモ二量体化するかヘテロ二量体化するかに関係なく、JAK1、JAK2 、およびより低い程度でTyk2 を活性化するようです。[8] [23] JAK1、JAK2、および tyk2 は gp130 システムでは互換性がなく、これは変異マウスから得られた JAK1、Jak2、または Tyk2 欠損細胞株の使用により実証されています。JAK1 欠損マウスの細胞は、 IL-6 および LIF に対するSTAT活性化および生物学的応答の生成が減少しています。[24]対照的に、JAK2 欠損マウス由来の線維芽細胞は IL-6 に反応し、gp130、JAK1、TYK2 のチロシンリン酸化が実証されている。[25]したがって、JAK1 は gp130 シグナル伝達に必要な重要な JAK であると思われる。3 つの受容体の組み合わせ (gp130/gp130、gp130/LIFR、gp130/OSMR) すべてによって同じ Jaks が活性化されると、 IL6、LIF、OSM がどのようにして異なる細胞内シグナル伝達経路を活性化できるかという疑問が生じる。特定の基質、つまり STAT アイソフォームの選択は、どのJakが活性化されるかには依存せず、代わりに各受容体の細胞内ドメイン内の特定のモチーフ、特にチロシンベースのモチーフによって決定される。
gp130、LIFR、hOSMRの細胞内ドメインを並べると、興味深い観察結果が得られます。配列同一性はグループ全体で一般的にかなり低く、平均4.6%です。ただし、多くのクラスIヘマトポエチン受容体と同様に、ボックス1およびボックス2と呼ばれる2つの短い膜近位モチーフが存在します。さらに、これらの受容体には、セリンに富む領域と、ボックス3と呼ばれる3番目の保存状態の悪いモチーフも含まれています。ボックス1は、すべてのシグナル伝達サイトカイン受容体に存在します。プロリン残基に富むのが特徴で、 JAKの会合と活性化に不可欠です。[26]ボックス2もJAKとの会合に重要です。gp130には、受容体の活性化に必要な最小61アミノ酸の範囲内にある細胞質領域の膜近位部分にボックス1およびボックス2配列が含まれています。[27] box1領域内の変異はgp130のJakとの結合能力を低下させ[28]、Jak1およびJak2のリガンド誘導活性化を無効にする。[27] [29] Box 2はJAKの活性化と結合にも寄与する。様々なgp130切断変異体を用いた研究では、box2の欠失によりJak2結合が減少し、特定の生物学的効果が無効化されることが示されている。[27] [30]しかし、Jakは過剰発現するとbox2を欠いたgp130と結合することができる。[28]
LIFRとOSMRには、膜近位のbox1/box2様領域も含まれています。LIFRの細胞質ドメインの最初の65アミノ酸残基は、全長gp130と組み合わせることで、LIF処理時にシグナル伝達を生成できます。[31] Jak1、Jak2、Tyk2と、LIFR [32]またはOSMRの細胞質部分を含む受容体との共沈。[8] gp130システムのすべてのベータ受容体サブユニットには、box 3領域もあります。この領域は、それぞれOSMR受容体とLIFR受容体のC末端アミノ酸に対応します。Box 3はOSMRの作用に必要ですが、Box3はLIFRの作用には不要です。[33] gp130の場合、ボックス3は活性に必須ではないが、gp130シグナル伝達の特定の側面、すなわちSTAT-3応答エレメントを介した転写の刺激には、完全なボックス3配列の存在が必要である。gp130受容体の細胞内ドメイン間の配列保存性が低いことに加えて、保存されたチロシン残基の数と位置もまた保存性が低い。例えば、LIFRとOSMRは3つの相同チロシンを共有している。対照的に、LIFRとgp130の細胞内領域はLIFRやOSMRよりも多くの配列同一性を共有しているにもかかわらず、gp130の細胞内ドメインに存在するチロシン残基はどれもLIFRやOSMRと同等のものを共有していない。
タイプIサイトカイン受容体にリクルートされるタンパク質のうち、STATタンパク質は最もよく研究されている。gp130のホモ二量体化は、STAT1とSTAT3の両方をリン酸化して活性化することがわかっている。gp130は、4つのSTAT3活性化コンセンサス配列YXXQを介してSTAT3を優先的に活性化することができる：(YRHQ)、(YFKQ)、Y905 (YLPQ)、Y915 (YMPQ)。STAT1活性化の傾向が低いのは、STAT1活性化配列YZPQ（Xは任意の残基、Zは任意の非荷電残基）の数が少ないことを反映している可能性がある、すなわちY905とY915である。[34] LIFRまたはOSMRのホモ二量体複合体を介してシグナルを送るサイトカイン（すなわちgp130を欠く）は、現在自然界では知られていない。しかし、さまざまな研究者が、1 つのサイトカイン受容体の細胞外ドメインを LIFR または OSMR の細胞内ドメインと融合させた受容体キメラを構築することにより、LIFR および OSMR 細胞内ドメインの人工的なホモ二量体化を試みましたが、矛盾する結果が得られました。
LIFR細胞内ドメインのホモ二量体化によるシグナル伝達は、肝細胞癌および神経芽細胞腫細胞[31] 、[35]、胚性幹細胞[35] 、 [36]、COS-1細胞[37]において、同族サイトカイン（GCSF、ニューロトロフィン-3、EGFなど）による刺激でホモ二量体化するキメラ受容体を使用することで実証されている。しかし、GCSFR/LIFRキメラはM1細胞やBaf細胞ではシグナル伝達ができなかった。[36]
抗炎症性か炎症促進性か?
OSM の炎症メディエーターとしての役割は、1986 年にはすでに明らかでした。[9]他のサイトカインと同様に、免疫系に対する OSM の正確な影響は明らかではありません。しかし、2 つの考え方が浮上しています。1 つ目は OSM が炎症促進性であると提唱し、もう 1 つは反対の見解を持ち、OSM は抗炎症性であると主張しています。1997 年以前は[38]、ヒトとマウスの OSM 受容体の使用法の違いが不明であったことに注意することが重要です。その結果、複数の研究者がマウスのアッセイでヒト OSM を使用しており、これらの実験結果から得られる結論は LIF、つまり gp130/LIFR 複合体を介したシグナル伝達を代表するものになります。
OSMは刺激を受けたT細胞と単球によって合成される。[10] OSMの内皮細胞に対する効果は、OSMが炎症誘発性の役割を持つことを示唆している。内皮細胞は多数のOSM受容体を有する。[39] hOSMによる一次内皮培養（HUVEC）の刺激は、Pセレクチンの遅延したが持続的なアップレギュレーションをもたらし、[40]白血球の接着とローリングを促進し、血管外への浸出に必要な機能を果たす。OSMはまた、これらの細胞からのIL-6の産生を促進する。[39]
前述のように、OSMの炎症反応抑制剤としての作用はまだ確立されていません。例えば、関節炎のさまざまなモデルに対するOSMの作用については矛盾する結果が存在します。例えば、OSMは抗体誘発性関節リウマチモデルにおいて関節破壊の程度を軽減します。[41]
OSMは、内皮細胞由来のカポジ肉腫「紡錘細胞」の主要な成長因子である。[42]これらの細胞はLIFRを発現しないが、OSMRを高レベルで発現する。[43] 例えば、OSMは宿主防御システムの重要な調節因子であるIL-6の発現を調節することができる。[39] OSMは急性期タンパク質の発現を調節することができる。[44] OSMは、ゼラチナーゼやα1-キモトリプシン阻害剤など、さまざまなプロテアーゼおよびプロテアーゼ阻害剤の発現を調節する。
参照
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるオンコスタチン+M