肝臓再生

肝臓再生とは、肝臓が損傷または失われた肝臓組織を置き換えることができるプロセスです。肝臓は再生能力を持つ唯一の内臓です。 ^{[1] [2]}肝臓は、部分的な肝切除や、特定の薬剤、毒素、化学物質などの肝毒性物質による損傷後に再生することができます。 ^[3]臓器が元の大きさに再生するために必要な肝臓質量は、元の51％のみです。^{[2] [4]}肝臓再生の現象は、人間から魚類まで、すべての脊椎動物で見られます。 ^[5]肝臓は、失われた質量を回復し、その大きさを生物のサイズに調整すると同時に、再生プロセス全体を通じて体の恒常性を完全にサポートします。^[5]哺乳類の再生プロセスは主に代償的成長または過形成であり、肝臓の失われた質量は置き換えられますが、元の形状には戻りません。^[6]代償性過形成では、肝臓の残りの組織が大きくなり、臓器が機能し続けることができるようになります。魚類などの下等な種では、肝臓は元の大きさと質量を取り戻すことができます。^[7]

肝臓は、部分的な肝切除や肝毒素または感染 による損傷の後でも再生することができます。

部分肝切除後の肝再生は非常に複雑でよく調整された現象です。^[5]これにはあらゆる種類の成熟肝細胞が関与します。 [5] このプロセスには、シグナル伝達カスケードに関与する成長因子、サイトカイン、マトリックスリモデリング、および成長関連シグナルの刺激と阻害のいくつかのフィードバック反応が含まれます。^[5]

部分肝切除後の肝再生は、(a) 開始またはプライミング期、(b) 増殖期、(c) 終結期の 3 つの段階で起こる。^[8]プライミング期は肝切除後 5 時間以内に起こり、複数の特定遺伝子の活性化と過剰発現によって肝細胞 (肝実質細胞) の複製準備が行われる。調節機構によって肝実質細胞が細胞周期に入る準備が行われる。増殖期には、肝再生に重要な役割を果たす 2 つの因子、EGFR (上皮成長因子受容体) と c-Met を含むさまざまな成長因子の活性化が行われる。この段階では、肝実質細胞は一連の細胞分裂周期と増殖を経る。^[8]終結期は、再生プロセスを停止し、肝臓の過成長を防ぐ役割を果たす TGF-β ( 形質転換成長因子ベータ ) によって調整される。^{[8] [9]}

部分肝切除後の最初の5分間は、肝臓の血行動態変化によって門脈圧が上昇し、血流の乱れと内皮細胞への機械的ストレスが生じます。^{[8]この機械的ストレスにより、上皮細胞は}ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子（uPA）の活性を高めます。^{[8] uPA活性の上昇により、プラスミノー}ゲンからプラスミンへの変換が開始され、プラスミンはフィブリノーゲンをフィブリノーゲン分解産物（FDP）に分解します。 ^[8]プラスミンは、プロマトリックスメタロプロテアーゼ（プロMMP）を活性マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）に変換します。^{[8]プラスミンとMMPはどちらも、}細胞外マトリックス（ECM）内の多くのタンパク質のマトリックスリモデリングとターンオーバーを担っています。 ^{[8] ECMリモデリングは、}インテグリンを介してシグナル伝達インパルスを開始し、局所成長因子の放出につながります。^[8]このカスケードは、ECMに付着した不活性肝成長因子（HGF）のuPA協調活性化から始まります。 ^[8]部分肝切除後30分から1時間以内に、活性HGFが局所的および全身的に排泄され、肝成長因子受容体（HGFRまたはcMet）を活性化します。^[8]同時に、十二指腸ブルンネル腺で産生され門脈循環に放出された上皮成長因子（EGF）は、上皮成長因子受容体（EGFR）を刺激します。^[8]

部分肝切除後の肝再生の準備段階は肝細胞外のECMで起こり、肝臓の再生と肝細胞増殖の準備を整えます。^{[5]肝再生の増殖段階では、} β-カテニン、Notchシグナル伝達経路、および2つの成長因子であるEGFとHGFの間でコミュニケーションが行われます。^[9] β-カテニンは肝再生において補助的な役割を果たします。^[8] Wnt /β-カテニンシグナル伝達は肝再生の重要なコーディネーターであり、部分肝切除後1～3時間以内に機能し始めます。^[8] β-カテニンは、ラットの肝再生の部分肝切除モデルにおいて急速な核移行を示します。^[10] Notch経路は、部分肝切除後15～30分以内にオンになる最も早い経路の1つです。^[8] Notchシグナル伝達経路は、通常、NOTCH-1受容体とJAGGED-1（NOTCH-1リガンド）として知られる2つの主要なタンパク質に依存しており、部分肝切除後1～5日で顕著にアップレギュレーションされます。^[8] β-カテニン（肝細胞内）と成長因子EGFRおよびHGFRまたはc-Met（肝細胞外）の間にはコミュニケーションがあります。^[9]これら2つのタンパク質の存在は、HGFとEGFRが直接的なミトゲンとして作用し、増殖する肝細胞から強力なミトゲン反応を誘導するため、再生反応を増強します。^[5]

肝再生プロセスが完了すると、TGF-βはアポトーシスを誘導して増殖期を終わらせます。^[9] TGF-βは肝再生プロセスを停止させる最も重要な抗増殖因子です。^[8] TGF-βはHGFとウロキナーゼの活性を抑制することで肝細胞の増殖を阻害します。^[5]このプロセスにより、肝細胞を静止状態に戻すことができます。^[5]

肝細胞は増殖能力を持たない場合があり、肝臓を再建するために別の形の再生が起こることがあります。^[5]肝細胞または胆管細胞の再生が不可能または阻害されている場合、これらの細胞タイプは互いの通性幹細胞として機能することができます。^{[5] [11]}肝細胞が増殖できない場合、胆管上皮細胞は肝細胞に変化することができます。^[5]逆のことが起こることもあり、胆管細胞が増殖できない場合、肝細胞が胆管細胞に変化します。^[5]通性幹細胞は体内で日常的に機能しますが、他の種類の細胞が損傷した場合は、それらの細胞の幹細胞として機能することもできます。 [11]これら2種類の細胞は、通常の肝臓再生メカニズムが失敗した場合でも、肝臓組織を修復することができます。 [ ^{11 ]}

健康な患者の場合、肝臓は30日間で最大で半分の質量まで再生することができます。^[12]患者が肝臓に基礎疾患を抱えている場合、肝臓が完全に再生する前に再生が止まったり、肝臓に瘢痕ができ始めたりすることがあります。^[12] 肝臓の瘢痕化は非常に危険で、さらに重篤な合併症や慢性肝疾患につながる可能性があります。^[12]肝障害の最初の原因がまだ存在する場合、合併症は増加します。^[12]肝障害は、ウイルス、アルコール、薬物、およびその他の肝毒性物質によって引き起こされる可能性があります。^[12] 多くの処方薬や市販薬に含まれるアセトアミノフェンは、高用量で服用したり、アルコールと一緒に服用したりすると肝障害を引き起こす可能性のある最も一般的な薬です。 ^[12]多くの肝移植患者は、アセトアミノフェンの過剰摂取のために移植を必要としています。^[12]

肝疾患の原因は、感染症、自己免疫疾患や遺伝性疾患、がん、アルコール乱用、肝臓への脂肪蓄積（非アルコール性脂肪性肝疾患）、処方薬、生薬化合物など多岐にわたります。^{[13] [14] [15]}肝疾患を発症する確率を高める危険因子には、肥満、2型糖尿病、タトゥーやボディピアス、静脈注射による薬物使用、他人の体液への曝露、無防備な性交、化学物質や毒素への曝露などがあります。さまざまな肝疾患の例としては、 A型、B型、C型のウイルス性肝炎、原発性胆汁性胆管炎（PBC）や原発性硬化性胆管炎（PSC）などの自己免疫疾患、良性腫瘍（腺腫、血管腫）、悪性腫瘍（肝臓がん、胆管がん）、遺伝性疾患（ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、高シュウ酸尿症）などが挙げられます。

肝臓は、代謝、免疫、消化、解毒、炭水化物やビタミンの貯蔵をサポートする多くの異なる恒常性維持機能を担う重要な臓器です。^{[16] [17]}肝臓の解毒機能により、肝臓は多くの化学物質にさらされ、肝細胞の損傷や死を引き起こす可能性があります。肝臓は損傷した組織を急速に再生し、肝不全を予防します。しかし、肝臓の再生速度は、インターロイキン6（IL 6）が過剰発現しているかどうかに依存します。^[18] IL 6は、肝細胞の増殖をプライミングする上で重要な成分であり、肝細胞の急性期反応の開始に重要な役割を果たします。^{[5] IL 6は、急性または慢性の}炎症の制御を助ける多くのタンパク質の肝細胞による産生の急速な増加に関与しています。^{[5] IL 6は肝}マクロファージによって産生されますが、これまでの研究では肝細胞癌細胞株によって産生されることが示されており、肝細胞自体によっても産生される可能性があることを示唆しています。^{[5] IL 6は肝細胞上のgp80と}gp130サブユニットの複合体である受容体に結合します。^[5] gp130サブユニットが活性化されるとチロシンキナーゼが活性化し、シグナル伝達および転写活性化因子（STAT 3）と細胞外シグナル制御タンパク質キナーゼ1および2（ERK1 /2）がリン酸化され、サイクリンD1などの肝細胞増殖に重要な複数の標的遺伝子の発現が引き起こされます。 [ ^{5 ]} IL 6が欠乏したマウスでは肝再生が不十分であると報告されていますが、他の研究では、STAT 3の活性化が低下しているにもかかわらず、これらのマウスの肝再生は基本的に正常であることが示されています。 [5] IL 6とその可溶性受容体の両方を過剰発現しているマウスでは、門脈周囲肝細胞過形成領域が見られます。^[5] IL 6は肝細胞の直接的な増殖因子ではありません。 ^[5] IL 6はおそらく肝再生の初期段階のプロセスを最適化する要因ですが、プロセスの開始因子として見なされるべきではありません。^[5]

肝疾患の治療には、肝障害の原因と程度を突き止めることが極めて重要です。診断プロセスには、薬物やアルコールの乱用歴、過去のウイルス感染、家族内で肝障害の原因となりうる遺伝的疾患の有無を調べることが含まれます。診断プロセスのその他の部分には、血液検査、肝臓画像診断、組織サンプル採取または肝生検が含まれます。^{[19]血液検査では、}肝酵素、ウイルス抗原および抗体の検査、または遺伝子検査により、肝機能や肝疾患のウイルス性または遺伝的病因に関する情報が得られます。画像診断検査では肝臓の物理的状態が明らかにされ、超音波、CTスキャン、MRIなどが行われます。最後に、肝生検を行うことで肝臓の組織サンプルを採取できます。採取した肝臓組織は顕微鏡下で検査され、肝障害の原因と程度が調べられます。

肝疾患の治療は、病因と肝臓障害の程度によって異なります。一部の肝疾患の治療は、単純な生活習慣の改善によってアルコールやアセトアミノフェンなどの肝毒性物質を排除することから始まる場合があります。アルコール摂取量、アセトアミノフェン摂取量を減らすこと、または体重を減らすことが治療プロセスの最初のステップとなる場合があります。肝臓がんなどのより複雑な肝疾患では、切除術や塞栓術などのより高度で侵襲的な処置が必要になる場合があります。末期肝疾患の治療で最も複雑な形態は、肝移植です。