治療薬物モニタリング

治療薬物モニタリング（TDM）は、臨床化学および臨床薬理学の一分野で、血液中の薬物濃度を測定することに特化しています。その主な焦点は、治療域が狭い薬物、つまり過少投与または過剰投与されやすい薬物です。^{[ 1 ]} TDMは、臨床経験または臨床試験で一般集団または特定の集団において転帰の改善が示された薬物の投与量を個別に調整することにより、患者ケアを改善することを目的としています。これは、事前の薬理遺伝学的、人口統計学的、および臨床情報、および/または事後的な薬物の血中濃度の測定（薬物動態モニタリング）または効果の生物学的代替マーカーまたはエンドポイントマーカー（薬力学的モニタリング）に基づいて行うことができます。^{[ 2 ]}

薬物濃度データの解釈に影響を与える変数は数多くあります。投与された薬物の時間、経路、投与量、採血時間、取り扱いと保管条件、分析方法の精度と正確性、薬物動態モデルと仮定の妥当性、併用薬、そして最後に患者の臨床状態（疾患、腎/肝機能、薬物療法に対する生物学的耐性など）です。^{[ 3 ]}

薬物濃度モニタリングのさまざまな要素には、医師、臨床薬剤師、看護師、臨床検査技師など、さまざまな専門家が関わっており、これは真に学際的なプロセスです。いずれかの要素を適切に実行しないと、薬物濃度を使用して治療を最適化することの有用性に深刻な影響を与える可能性があるため、プロセス全体に対する組織的なアプローチが重要です。^{[ 3 ]}

事前TDMは、臨床エンドポイントと確立された集団薬物動態-薬力学（PK/PD ）関係に基づいて、患者に投与する初期投与レジメンを決定することです。これらの関係は、人口統計データ、臨床所見、臨床化学結果、および/または必要に応じて薬理遺伝学的特性を利用して、異なる投与量を必要とする患者のサブグループを特定するのに役立ちます。^{[ 2 ]}

事後的TDMの概念は、医療現場におけるTDMの通常の意味に対応しており、適切な薬物曝露または効果のマーカーの測定に応じて、特定の治療の投与量を再調整することを意味します。TDMはこのフィードバック制御のすべての側面を包含しています。すなわち、^{[ 2 ]}

• これには前分析段階、分析段階、後分析段階が含まれ、それぞれが同等の重要性を持つ。
• これは多くの場合、適切なタイミングで適切な容器に採取された生物学的サンプル中の薬物の活性形態および/または毒性形態の特定、正確、精密かつタイムリーな測定（PKモニタリング）に基づいているか、または、PKモニタリングの補完として、あるいは主要なTDMツールとして、生物学的パラメーターの測定を効果の代替マーカーまたはエンドポイントマーカーとして用いることができます（PDモニタリング）。例えば、内因性化合物の濃度、酵素活性、遺伝子発現などです。
• 結果の解釈には、前分析条件、臨床情報、および現在の投与レジメンの臨床的有効性を考慮する必要があり、これはPK-PDモデリングを適用することによって達成できます。
• 集団PK/PDモデルと、個々の薬物動態予測技術、あるいは薬理遺伝学的データを組み合わせることで、潜在的に有益な効果が得られる可能性がある。

薬物療法では、多くの薬剤は血中濃度をモニタリングせずに使用されます。これは、一般的に患者の臨床反応に応じて投与量を調整できるためです。しかし、一部の薬剤ではこれは現実的ではなく、血中濃度が低すぎると治療不足や耐性につながり、高すぎると毒性や組織損傷を引き起こす可能性があります。

治療薬物モニタリングを支持する適応症には以下が含まれる：^{[ 4 ] [ 5 ]}

• 血漿中薬物濃度と薬理学的有効性および／または毒性との間に、臨床的に確立された一貫した薬力学的関係が存在すること。
• 患者間での薬物動態の変動が大きく、標準投与量でも患者によって異なる濃度レベルに達する（ただし、特定の患者における薬物動態は比較的安定している）。
• この薬の治療域が狭いため、全体的な有効性を確保するためにすべての患者に高用量を投与することは禁じられています。 ^{[ 6 ]}
• 臨床観察のみに基づいて薬剤投与量の最適化を達成することはできない。
• 治療期間および患者の状態における重篤度は、投与量調整の取り組みを正当化するものである。
• 患者の服薬遵守に関する潜在的な問題は、濃度モニタリングによって改善できる可能性がある。

TDM測定は、薬物中毒が疑われる場合に、その検出と診断にも用いられる。

治療薬物モニタリングのために広く分析されている薬剤の例: ^{[ 1 ]}

• アミノグリコシド系抗生物質（ゲンタマイシン）
• 抗てんかん薬（カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸など）
• 気分安定薬、特にクエン酸リチウム
• 抗精神病薬（ピモジドやクロザピンなど）
• ジゴキシン
• 臓器移植患者におけるシクロスポリン、タクロリムス

TDMは、多くの抗生物質、低分子チロシンキナーゼ阻害剤およびその他の標的抗がん剤、TNF阻害剤およびその他の生物学的製剤、抗真菌剤、HIV感染症に使用される抗レトロウイルス剤、精神科薬^{[ 7 ]}など、多くの治療薬に対してますます提案されています。

酵素増幅免疫測定法や蛍光偏光免疫測定法などの自動分析法は、臨床現場で頻繁に測定される薬剤について、医療検査室で広く利用されています。今日では、他のほとんどの薬剤も、液体クロマトグラフィー質量分析法やガスクロマトグラフィー質量分析法などの汎用性の高い方法を用いて血液や血漿中で容易に測定できます。これらの方法は、高性能液体クロマトグラフィーに徐々に取って代わってきました。しかし、TDMは正確で精密な濃度測定結果を提供するだけにとどまらず、確固たる科学的知識に基づいた適切な医学的解釈も必要とします。

この臨床解釈の質を保証するためには、検体を良好な条件下で採取することが不可欠です。すなわち、できれば安定した投与量で、標準化されたサンプリング時間（多くの場合、投与間隔の終わり）に採取し、バイアスの原因（検体の汚染や希釈、分析上の干渉）を排除し、サンプリング時間、最後の投与時間、現在の投与量、および影響を受ける患者の特性を注意深く記録する必要があります。

薬物濃度の結果の解釈は、次の段階を経ます。^{[ 8 ]}

1. 患者個々の特性を考慮し、投与量に基づいて予想される正常範囲内に観察された濃度があるかどうかを判断する。これには、対象となる薬剤の母集団薬物動態研究を参照する必要がある。
2. 患者の血中濃度プロファイルが、治療成功の可能性と毒性リスクの最適なバランスに対応する曝露目標値に近いかどうかを判断する。これは、治療を受けた患者における用量-濃度-反応関係を記述する臨床薬力学的知識に基づく。
3. 観測された濃度が妥当ではあるものの適切なレベルから大きくかけ離れている場合は、濃度曲線が目標値に近づくように投与量を調整する方法を決定する。これには、最も簡単な「3の法則」から、母集団薬物動態学に基づくベイズ推論アルゴリズムを実装した高度なコンピュータ支援計算まで、いくつかの方法が存在する。^{[ 9 ]}

理想的には、TDM戦略の有用性は、適切に設計された対照臨床試験の実施を含むエビデンスに基づいたアプローチによって確認されるべきである。しかし実際には、TDMは現在までに限られた数の薬剤についてのみ正式な臨床評価を受けており、その開発の多くは経験的な根拠に基づいている。

診療所でTDMを簡単に実施するためのポイントオブケア検査が開発中である。 ^{[ 10 ]}

薬物動態解析の改善とモデルに基づく精密投与（MIPD）を統合することで、治療薬物モニタリングをさらに洗練させ、より精度の高い個別化治療を提供できるようになります。これらのアプローチから得られたデータは、臨床意思決定支援システム（CDSS）の形で電子カルテに統合され、臨床医や介護者に質の高い情報を提供することができます。

• 国際治療薬物モニタリング・臨床毒性学会