薬剤誘発性QT延長

QT延長は心室再分極の遅延の指標であり、心筋が拍動間の再充電に通常より時間がかかることを意味します。これは心電図（EKG）で確認できる電気的異常です。過度のQT延長は、トルサード・ド・ポアンツ（TdP）などの頻脈を引き起こす可能性があります。QT延長は抗不整脈薬の既知の副作用ですが、抗生物質、抗うつ薬、抗精神病薬、抗ヒスタミン薬、オピオイド、代替医療など、心臓以外のさまざまな薬によっても引き起こされる可能性があります。EKGでは、QT間隔は心筋細胞の活動電位の総和を表し、これはナトリウムチャネルまたはカルシウムチャネルを介した内向き電流の増加、またはカリウムチャネルを介した外向き電流の減少によって引き起こされる可能性があります。特定の薬剤は、「急速」遅延整流カリウム電流タンパク質に結合してその働きを阻害することにより、カリウムイオンの流出を減少させ、心筋再分極の第3相の長さを延長させ、結果としてQT延長を引き起こす。

QT間隔は心電図で測定される値です。測定はQ波の開始からT波の終了までです。この値は、心室が収縮を開始してから弛緩を終了するまでの時間を示します。正常なQT間隔の値は、出生から思春期まで男性と女性でほぼ同じです。乳児期の正常なQTcは次のように定義されます。400 ± 20 ミリ秒。^{[ 1 ]}思春期前は、QTc 値の 99 パーセンタイルは 460 ミリ秒です。思春期後、この値は男性で 470 ミリ秒、女性で 480 ミリ秒に増加します。

トルサード・ド・ポアンツ（TdP）は不整脈の一種です。より具体的には、QT間隔延長を伴う多形性心室頻拍の一種です。診断は心電図（EKG）で行われ、QRS波が速く不規則な波形を示します。「トルサード・ド・ポアンツ」という用語はフランス語で「ピークのねじれ」と訳され、波形がEKGの基線を中心に波打つ、あるいはねじれるように見えることから名付けられました。TdPは先天性QT延長症候群の遺伝によって後天的に発症する場合もあれば、より一般的には薬物の服用によって発症する場合もあります。TdP発作中は、心拍数が毎分200～250拍となり、動悸や失神などの症状が現れることがあります。TdPは自然に治まることが多いですが、心室細動を引き起こし、突然死に至ることもあります。^{[ 2 ]}

薬剤誘発性QT延長症候群の影響を受ける個人を予測することは困難ですが、特定の薬剤の使用に関連する一般的な危険因子があります。^{[ 3 ]}

一般的に、薬剤の投与量が増加すると、QT 延長のリスクも増加します。さらに、急速な注入、QT 間隔を延長することが知られている複数の薬剤の同時使用、利尿薬治療、電解質異常（低カリウム血症、低マグネシウム血症、または低カルシウム血症）、高齢、徐脈性不整脈、および女性であることなどの要因はすべて、薬剤誘発性 QT 延長の発症リスク因子であることが示されています。^{[ 4 ]} TdP は、男性と比較して女性患者で最大 3 倍多く発生することが示されており、これはおそらく思春期後のホルモンが心臓イオンチャネルに及ぼす影響の結果です。QTc 間隔は女性の方が長く、IKr 遮断薬に対する反応もより強いです。男性では、テストステロンの存在によりIKr チャネルが上方制御され、QT 間隔が短縮します。^{[ 4 ]}言い換えれば、エストロゲンはQT間隔を延長し、アンドロゲンはそれを短縮し、IKr阻害剤への反応を低下させる。

心不全、心筋梗塞、左室肥大などの構造的心疾患も危険因子である。心不全治療のために服用される利尿薬による低カリウム血症や低マグネシウム血症は、不整脈を誘発する可能性がある。心筋梗塞による虚血もQT延長を引き起こす。

IKr（hERG）阻害

心電図では、QT間隔は心筋細胞の活動電位の総和を表します。したがって、QT延長は活動電位の延長によって生じ、これはナトリウムチャネルまたはカルシウムチャネルを介した内向き電流の増加、またはカリウムチャネルを介した外向き電流の減少によって引き起こされる可能性があります。hERG遺伝子によってコードされる「急速」遅延整流カリウム電流タンパク質IKrに結合して阻害することにより、特定の薬剤はカリウムイオンの外向きの流れを減少させ、第3相心筋再分極の長さを延長することができ、これはQT延長として反映されます。^{[ 4 ]}

hERG輸送阻害

QT延長を引き起こす薬剤の多くは、hERGを直接阻害するのではなく、成熟タンパク質の細胞表面への輸送を減少させる。これには、hERGの細胞内分解を促進すると思われるプロブコールや、細胞内カリウムの減少により輸送を減少させるいくつかの強心配糖体が含まれる。ケトコナゾールなどの一部の薬剤は、Ikrチャネルを直接阻害し、その輸送を減少させる。^{[ 13 ]}

成長因子

多くの抗腫瘍薬はVEGFまたはPDGFシグナル伝達を阻害します。これらの成長因子は心筋細胞の生存と再生にも重要であるため、これらの細胞に対して毒性を示します。そのような薬剤の中には、QT延長を引き起こすものもあります。^{[ 13 ]}

薬剤誘発性QT延長の患者のほとんどは無症状であり、QT延長を引き起こすことが知られている薬剤の使用歴と併せて心電図検査のみで診断されます。^{[ 14 ]}少数の患者は症状があり、通常はめまい、失神、動悸などの不整脈の兆候が1つ以上現れます。^{[ 14 ]}不整脈が持続すると、患者は突然の心停止を起こす可能性があります。

治療には、原因となる薬剤を特定して除去し、基礎にある電解質異常を是正することが必要です。^{[ 4 ]} TdPは自然に治癒することが多いですが、低血圧、意識状態の変化、胸痛、心不全などの兆候によって示されるように、患者の血行動態が不安定になった場合は、除細動が適応となる場合があります。^{[ 4 ]}静脈内マグネシウム硫酸塩は、TdPの治療と予防の両方に非常に効果的であることが証明されています。^{[ 4 ]}

TdP患者の管理は患者の安定性に依存します。安定性の評価には、バイタルサイン、意識レベル、現在の症状が使用されます。安定している患者は、根本原因を取り除き、電解質異常、特に低カリウム血症を補正することで管理する必要があります。心電図を取得し、心臓モニターを装着し、静脈路を確保し、酸素補給を行い、血液サンプルを適切な検査に送る必要があります。TdPが解消するまで、患者の状態悪化の兆候を継続的に再評価する必要があります。電解質異常の補正に加えて、静脈内投与されたマグネシウムも有効であることが示されています。硫酸マグネシウム2gをD5Wと混合して静脈内ボーラスとして投与することは、心停止のない患者に15分かけて行うことができます^{[ 15 ]}。心房ペーシングまたはイソプロテレノールの投与により、心拍数を正常化することができます。

不安定な患者は、胸痛、低血圧、心拍数の増加、および/または心不全の兆候を示します。心停止を起こした患者は脈がなく、意識不明になります。このような場合は、除細動と蘇生が必要です。心停止を起こした患者には、2分間かけて硫酸マグネシウムを静脈内投与する必要があります。LQTSの原因を診断および治療した後、詳細な病歴聴取と心電図検査を行うことも重要です。近親者も、薬剤誘発性QT症候群の遺伝的および先天的原因について検査を受ける必要があります。

残念ながら、薬剤誘発性QT延長の発生率を記述する絶対的な定義はありません。ほとんどのデータは症例報告または小規模な観察研究から得られています。QT間隔延長は薬剤が市場から撤退する最も一般的な理由の1つですが、薬剤誘発性QT延長の全体的な発生率を推定することは困難です。^{[ 16 ]}フランスのある研究では、心室頻拍、心室細動、または突然心臓死の報告の5～7%が実際には薬剤誘発性QT延長とトルサード・ド・ポアンツによるものであると推定されています。^{[ 17 ]}オランダの観察研究では、突然心臓死を経験した患者の3.1%がQT延長薬も使用していたことが示されました。^{[ 18 ]}

• QT延長症候群
• トルサード・ド・ポアント