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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | IRL-790; IRL790; IPN60170 |
| 薬物クラス | 非定型ドーパミン D 2およびD 3受容体 拮抗薬 |
| 薬物動態データ | |
| 消失半減期 | 7時間[1] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 12 H 18 F N O 3 S |
| モル質量 | 275.34 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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メスドペタム（INN; 開発コード名IRL-790、IPN60170）は、パーキンソン病、薬剤誘発性ジスキネジア、精神病性障害の治療薬として開発中の、 D 3受容体を優先するドーパミン D 2およびD 3受容体 拮抗薬です。[2] [3] [4] [5] [6]開発者は、この薬が「精神運動を安定させる」特性を持つと説明しています。[7] [8]
薬理学
メスドペタムの背後にある説明された意図は、拮抗薬のような構造モチーフではなく作動薬のような構造モチーフに基づき、作動薬のような物理化学的特性（例えば、分子サイズが小さい、親水性が高い）を持つ新しいドーパミンD 2およびD 3 受容体拮抗薬を開発することであった。[3] [9] [6]これにより、ドーパミンなどの作動薬に似た特定のドーパミン受容体相互作用を持つが固有の活性を持たない拮抗薬が得られ、その結果、従来のドーパミン受容体拮抗薬とは異なる生体内効果が得られるという仮説が立てられた。 [9] [6]具体的には、運動副作用が少ないか全くない抗ジスキネジア効果と抗精神病効果が求められた。[6]また、 D 3受容体拮抗薬がレボドパの抗パーキンソン病効果を損なうことなくレボドパ誘発性ジスキネジアを軽減することを示唆する広範な前臨床研究もある。[3]
メスドペタムは、ドパミンD 2受容体（K i = 540–750 nM ）よりもドパミンD 3 受容体（K i = 90 nM）に対して6～8倍の優先性を示します 。[4] [ 6]活性化効果が欠如しているにもかかわらず、逆説的なアゴニストのような結合モードを示します。[3] [9] [6]メスドペタムなどのD 3 受容体拮抗薬は、D 3自己受容体に拮抗することで、前頭前野、腹側被蓋野、線条体におけるドパミン放出を脱抑制することがわかっており、これがこれらの薬剤の治療効果に関与している可能性があります。[4] [6]この薬はシグマσ1受容体のリガンドでもあり（Ki = 870 nM）、セロトニン5-HT 1A受容体や5-HT 2A受容体などの特定のセロトニン受容体に対してある程度の親和性を持っています。 [ 3 ] [ 6 ]動物では、メスドペタムは評価された用量では自発的な運動活動に影響を与えませんが、レボドパ誘発性ジスキネジアに拮抗し、デキストロアンフェタミンやジゾシルピン誘発性運動過活動を軽減します。[6]
副作用
臨床試験におけるメスドペタムの副作用としては、パーキンソン病の悪化、頭痛、疲労、無力症、解離などが報告されている。[5] [1]
臨床開発
メスドペタムは2012年に初めて文献に記載されました。[6] [10] 2024年9月現在、パーキンソン病の第2/3相 臨床試験、薬剤誘発性ジスキネジアの第1相試験が行われており、精神病性障害（具体的にはパーキンソン病精神病）の前臨床開発中です。 [2] [11]また、衝動制御障害の潜在的な治療薬としても注目されています。[11] 2019年、メスドペタムはINNを取得しました。新規の「-dopetam」接尾辞は、ドーパミン受容体調節薬の中では新しい作用機序を表していると考えられる。 [12] 2023年に、メスドペタムは第2b相試験で主要な抗ジスキネジアエンドポイントを達成できなかったと報告された。[3]しかし、有効性の兆候はまだ見られ、第3相試験が計画されている。[3]レボドパ誘発性ジスキネジアの治療薬として開発が完了していない、または承認されたドーパミンD 3受容体拮抗薬はまだない。 [3]
参照
参考文献
- ^ ab Sjöberg F, Waters S, Löfberg B, Sonesson C, Waters N, Tedroff J (2021年5月). 「メスドペタム（IRL790）の安全性、忍容性、および薬物動態を健康な男性ボランティアで評価するためのヒト初経口投与試験」. Pharmacol Res Perspect . 9 (3): e00792. doi :10.1002/prp2.792. PMC 8137807. PMID 34018344 .
- ^ ab 「Mesdopetam - Integrative Research Laboratories」AdisInsight。2024年9月6日。 2024年9月25日閲覧。
- ^ abcdefgh Alsalmi M, Al-Kassmy J, Kang W, Palayew M, Huot P (2024). 「レボドパ誘発性ジスキネジア：現在の臨床試験は将来の治療に希望を与えるか？」Expert Opin Pharmacother . 25 (1): 1–3. doi : 10.1080/14656566.2023.2298345 . PMID 38116733.
- ^ abc キス B、ラズロフスキー I、クラモス B、ヴィシェグラディ A、ボボク A、レヴァイ G、レンドヴァイ B、ロマン V (2021 年 1 月)。 「神経ドーパミン D3 受容体: 前臨床研究と CNS 疾患に対するトランスレーショナル インプリケーション」。生体分子。11 (1): 104.土井: 10.3390/biom11010104。PMC 7830622。PMID 33466844。
- ^ ab AlShimemeri S、Fox SH、 Visanji NP（2020年6月）。「L-DOPA誘発性ジスキネジアの治療のための新薬：最新情報」。Expert Opin Emerg Drugs。25（2）：131–144。doi ：10.1080/14728214.2020.1763954。PMID 32366130 。
- ^ abcdefghij Waters S、Sonesson C、Svensson P、Tedroff J、Carta M、Ljung E、Gunnergren J、Edling M、Svanberg B、Fagerberg A、Kullingsjö J、Hjorth S、Waters N（2020年7月）。「パーキンソン病の運動・精神合併症の治療を目的とした新規ドーパミン伝達調節薬[2-(3-フルオロ-5-メタンスルホニルフェノキシ)エチル](プロピル)アミン（IRL790）の前臨床薬理学」。J Pharmacol Exp Ther。374（1）：113–125。doi ：10.1124 / jpet.119.264226。hdl：11584/423003。PMID 32358046。
- ^ Fabbrini A、Guerra A (2021)。「L-ドーパ誘発性ジスキネジアの病態生理学的メカニズムと実験的薬物療法」。J Exp Pharmacol . 13 :469–485. doi : 10.2147/JEP.S265282 . PMC 8092630 . PMID 33953618。
- ^ ドラガシェヴィッチ＝ミシュコヴィッチ N、ペトロヴィッチ I、スタンコヴィッチ I、コスティッチ VS (2019 年 2 月)。 「パーキンソン病患者におけるレボドパ誘発性ジスキネジアの化学的管理」。エキスパートオピン薬剤師。20 (2): 219–230。土井：10.1080/14656566.2018.1543407。PMID 30411647。
- ^ abc スタン TL、ロナギ A、バリエントス SA、ハルジェ P、チェンソーニ L、ガロマルティネス E、ナスレトディノフ A、マリニナ E、ヒョルス S、スヴェンソン P、ウォーターズ S、サールホルム K、ピーターソン P (2024 年 3 月)。 「パーキンソン病精神病のげっ歯類モデルにおけるメスドペタム、ピマバンセリンおよびクロザピンの神経生理学的治療効果」。神経治療。21 (2): e00334。土井：10.1016/j.neurot.2024.e00334。PMC 10937958。PMID 38368170。
メスドペタムは、D3Rに対する強い選択性と、他のD3R拮抗薬よりもアゴニストのような物理化学的特性を持つドーパミン2型受容体拮抗薬である。D3Rでのアゴニストのような結合モードは、その生体内薬理学的プロファイルに寄与すると提案されている。 PD患者における忍容性も良好である[[14]、[15]、[16]、[17]]。
- ^ 「皮質ドーパミン作動性およびNMDA受容体を介したグルタミン酸作動性神経伝達の新しい調節因子」。Google Patents。2012年4月17日。 2024年9月26日閲覧。
- ^ ab Dong-Chen X、Yong C、Yang X、Chen - Yu S、Li-Hua P（2023年2月）。「パーキンソン病におけるシグナル伝達経路：分子メカニズムと治療介入」。Signal Transduct Target Ther。8 （ 1 ）：73。doi ：10.1038/s41392-023-01353-3。PMC 9944326。PMID 36810524。
- ^ 「IRLABのIRL790はWHOによってユニークなINNとして提案されている」。ニュース提供：Cision。2019年9月26日。 2024年9月26日閲覧。
外部リンク
- メスドペタム - AdisInsight
- メスドペタム (IRL790) - IRLAB Therapeutics