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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | RP5063;オキサリピプラゾール[1] [2] |
投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | 非定型抗精神病薬 |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | >80% [3] |
| タンパク質結合 | >99% |
| 代謝 | 肝臓（主にCYP3A4（64％）とCYP2D6（17％）経由）[4] |
| 消失半減期 | 55時間[3] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 22 H 25 Cl 2 N 3 O 3 |
| モル質量 | 450.36 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ブリラロキサジン（開発コード名RP5063 ）は、オキサリピプラゾールとしても知られ、[1] [2]神経精神疾患および炎症性疾患の治療薬としてReviva Pharmaceuticals社が開発中の治験中の非定型抗精神病薬です。 [3] [5] [6] [7]現在、統合失調症に対する2つの第3相臨床試験のうち最初の試験を完了しています。 Reviva Pharmaceuticals社はまた、双極性障害、大うつ病性障害、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症の易刺激性、チック、アルツハイマー病に伴う精神病/興奮、パーキンソン病精神病、ならびに炎症性疾患である肺動脈性高血圧症（PAH）、特発性肺線維症（IPF）、および乾癬（局所用ゲル）の治療薬としてブリラロキサジンを調査する予定です。[3] [8] FDAはブリラロキサジンをPAHおよびIPFの治療薬として 希少疾病用医薬品に指定した。
ブリラロキサジンは、他の抗精神病薬と比較してドーパミンとセロトニン神経伝達物質系に対するその独特な作用により、第三世代の抗精神病薬およびドーパミン-セロトニン系調節薬である。 [9] [10] [11]第I相、第II相（NCT01490086）、および第III相（NCT05184335）試験の臨床データによると、ブリラロキサジンは既存の第2世代および第3世代の薬剤と比較して、良好な有効性と大幅に改善された副作用プロファイルを有する可能性があることが示唆されている。[9] [12] [13]
薬理学
薬力学
ブリラロキサジンは、D 2、D 3、D 4および5-HT 1A受容体の強力な部分作動薬として、また5-HT 2A、5-HT 2B、5-HT 2C、5-HT 6および5-HT 7受容体の拮抗薬として作用します。[9] [11]ブリラロキサジンは、 D 2S、D 2L、D 3、D 4.4、5-HT 1A 、 5-HT 2A、5-HT 2B、および5-HT 7受容体に高い親和性を示し、 D 1、D 5、5-HT 2C、5-HT 3、5-HT 6、H 1およびα 4 β 2ニコチン受容体、セロトニントランスポーター、およびα 1Bアドレナリン受容体に中程度の親和性を示します。[9] [11] 5-HT 1B、α 2アドレナリン、およびムスカリンアセチルコリン受容体、ならびにノルエピネフリンおよびドーパミントランスポーターに対する有意な親和性を欠いています。[11]
化学
ブリラロキサジンは、アリピプラゾールのキノリノン環系のメチレン基が酸素原子に置き換わってベンゾオキサジノン環系になっている点を除いて、化学構造はアリピプラゾールと同一である。この構造変化は分子の二次ファーマコフォア内で起こり、ドーパミン受容体とセロトニン受容体への結合と本来の効能を調節する上で大きな役割を果たしている。[14] [15]この薬は、ブレクスピプラゾールやカリプラジンとも構造的に関連している。
最近の動向
2023 年 10 月、Reviva Pharmaceuticals は、重要な RECOVER フェーズ III 臨床試験 (NCT05184335) のトップライン結果を発表しました。RECOVER 試験は、4 週間のランダム化二重盲検プラセボ対照多施設試験で、411 人の患者がブリラロキサジン 15 mg、50 mg、またはプラセボを 1 日 1 回投与されました。試験コホートは、バランスの取れたランダム化と 3 つの試験群全体で多様な人口統計学的代表性を備えた、米国人 60%、インド人 34%、ブルガリア人 6% の患者で構成されていました。主要評価項目は、4 週目における PANSS 総スコアのベースラインからプラセボとの比較による変化でした。副次評価項目は、4 週目における PANSS 陽性症状、PANSS 陰性症状、PANSS 陰性マーダー因子、PANSS 社会認知、PANSS 興奮/焦燥、 CGI-S、および個人的および社会的パフォーマンス (PSP) スコアのベースラインからプラセボとの比較による変化でした。
ブリラロキサジン 50 mg は、すべての主要症状領域においてプラセボと比較して統計的に有意かつ臨床的に意義のある改善を示し、すべての主要評価項目と副次評価項目を達成しました。主要評価項目である PANSS 合計スコアのベースラインからの変化は、4 週目でブリラロキサジン 50 mg では -23.9、プラセボでは -13.8 で、プラセボと比較して 10.1 ポイント減少しました (p < 0.001)。投与開始から 1 週間以内に、ブリラロキサジン 50 mg は主要評価項目といくつかの副次評価項目ですでにプラセボとの差を達成しました。
ブリラロキサジン 15 mg の低用量投与では、4 週目に PANSS 社会認知と個人的および社会的パフォーマンス (PSP) という 2 つの副次評価項目が達成され、3 週目からは主要評価項目である PANSS 合計スコアと PANSS 陽性症状スコアにおいて明らかな改善傾向が見られ、プラセボとの差が拡大しました。
ブリラロキサジンは非常に忍容性が高く安全で、全体的な治療関連有害事象（TEAE）発生率は、ブリラロキサジン 15 mg で 34.5%、50 mg で 35.5%、プラセボで 30% でした。ブリラロキサジンの投与中止率はプラセボよりも低く、ブリラロキサジン 15 mg で 19%、50 mg で 16%、プラセボで 22% でした。薬剤の副作用による投与中止率もブリラロキサジンの方がプラセボよりも低く、ブリラロキサジン 15 mg で 1%、50 mg で 0%、プラセボで 4% でした。一般的な TEAE（>5%）は頭痛（<6%）と傾眠（<=7.5%）でしたが、これらは重症度が軽度から中等度で、一般的に一過性のものでした。自殺念慮の発生はありませんでした。
体重、血糖値、脂質、プロラクチン、甲状腺ホルモンの平均変化はプラセボと比較して 7% 以上ありませんでした。試験中に体重が増加した患者の割合は、ブリラロキサジン 15 mg で 2.1%、50 mg で 5.9%、プラセボで 2.9% でした。これは、現在処方されている第 3 世代抗精神病薬のアリピプラゾール (アビリファイ)、ブレクスピプラゾール (レキサルティ)、カリプラジン (ヴレイラー) に比べて大幅に改善されています。比較可能な短期（4～6週間）の急性統合失調症臨床試験では、第3世代抗精神病薬を服用した患者のうち、臨床的に意味のある体重増加（7%以上の増加）が認められた患者の割合は、アリピプラゾールでは9.2%、プラセボでは4.3%、ブレクスピプラゾールでは10.4%、プラセボでは4.1%、カリプラジンでは9.2%、プラセボでは4.7%であった。カリプラジンは最高用量でプラセボより3%の体重増加が認められ、これはブリラロキサジンの体重増加と同等であった。[16] [17]
アカシジアおよび錐体外路症状（EPS）の発生率は非常に低く、ブリラロキサジン 15 mg では 0%、50 mg では 0.7%、プラセボでは 0% でした。ベースラインと比較してLDLコレステロールが上昇した患者の割合は、ブリラロキサジン 15 mg および 50 mg では 0% であったのに対し、プラセボでは 2.9% でした。また、ベースラインと比較してHDLコレステロールが低かった患者の割合は、ブリラロキサジン15 mg では 0.7%、50 mg では 1.4%、プラセボでは 1.4% でした。
Reviva 社では、RECOVER プログラム (NCT05184335) の一環として、安定した統合失調症患者を対象に、ブリラロキサジンの長期的な安全性と忍容性をさらに評価する 52 週間の単群第 III 相非盲検延長 (OLE) 試験も実施しています。この試験では、RECOVER 4 週間二重盲検試験からのロールオーバー患者と、新たに安定した統合失調症患者が、15-30-50 mg の柔軟な投与スケジュールでブリラロキサジンを投与されます。完了は2024年第4四半期の見込みです。2024年第1四半期、Revivaは2024年第2四半期にRECOVER-2を開始する予定です。RECOVER-2は、急性統合失調症患者450名を対象とした、4週間のランダム化二重盲検プラセボ対照多施設第III相臨床試験で、患者は1日1回ブリラロキサジン30mg、50mg、またはプラセボを投与されます。完了は2025年第2四半期の見込みで、ブリラロキサジンのFDA新薬申請（NDA）は2025年第3四半期に提出される予定です。成功すれば、2026年までに市販される予定です。
参照
参考文献
- ^ ab Modica MN, Lacivita E, Intagliata S, Salerno L, Romeo G, Pittalà V, et al. (2018年10月). 「5-HT7受容体リガンドの構造活性相関と治療可能性：最新情報」. Journal of Medicinal Chemistry . 61 (19): 8475–8503. doi :10.1021/acs.jmedchem.7b01898. hdl : 11586/218985 . PMID 29767995.
- ^ ab Jordan AW (2018年9月14日). 抗うつ薬：歴史、科学、および問題。Abc- Clio。ISBN 9781440839276。
- ^ abcd 「リビバ企業プレゼンテーション」。リビバ製薬。2023-07-19に取得。
- ^ Cantillon M、Ings R、Prakash A、Bhat L（2018年10月）。「統合失調症または統合失調感情障害患者におけるRP5063第2相試験データの集団薬物動態および薬力学分析」。European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics。43（5）：573–585。doi ：10.1007/ s13318-018-0472 -z。PMC 6133081。PMID 29619682。
- ^ メンタルヘルスのための開発中の医薬品（PDF）（レポート）。米国研究製薬工業協会。2014年、p.20 。 2015年5月19日閲覧。
- ^ Köster LS、Carbon M、 Correll CU（2014年12月）。「統合失調症に対する新薬：最新情報」。新薬に関する専門家の意見。19（4）：511–531。doi ：10.1517/14728214.2014.958148。PMID 25234340。S2CID 42729570 。
- ^ 「統合失調症における医薬品開発：概要と表」。製薬医学。28（5）：265–271。2014年。doi ： 10.1007/s40290-014-0070-6。ISSN 1178-2595。S2CID 8513976 。
- ^ 「Reviva製品パイプライン」Reviva Pharmaceuticals . 2023年7月19日閲覧。
- ^ abcde Cantillon M、Prakash A、Alexander A、Ings R、Sweitzer D、Bhat L（2017年11月）。「ドーパミンセロトニン安定剤RP5063：統合失調症または統合失調感情障害の悪化における安全性と有効性に関するランダム化二重盲検プラセボ対照多施設試験」統合失調症 研究。189：126–133。doi ：10.1016/j.schres.2017.01.043。PMID 28215471。S2CID 19499381 。
- ^ ab Rajagopal L, Kwon S, Huang M, Michael E, Bhat L, Cantillon M, et al. (2017年8月). 「RP5063はユニークな薬理学的プロファイルを持つ非定型抗精神病薬で、統合失調症のマウスモデルにおける宣言的記憶と精神病を改善する」.行動脳研究. 332 : 180–199. doi :10.1016/j.bbr.2017.02.036. PMID 28373127. S2CID 13047310.
- ^ abcd Cantillon M, Li M, Kanekal S, Ings RM, Tung G, Bhat L (2013). 「Refresh: 統合失調症および統合失調感情障害における第2相RP5063の有効性と安全性」(PDF)。アメリカ臨床精神薬理学会。 2015年5月19日閲覧。
- ^ Cantillon M、Ings R、Bhat L（2018年7月）。「正常な健康ボランティアへのRP5063の単回投与および安定型統合失調症患者への複数回投与後の初期の臨床経験」。臨床およびトランスレーショナルサイエンス。11 （4）：387–396。doi ：10.1111/cts.12545。PMC 6039200。PMID 29637739 。
- ^ 「Reviva RECOVER Phase III Trial Topline Results」（PDF） . Reviva Pharmaceuticals . 2023年11月2日閲覧。
- ^ Klein Herenbrink C、Verma R、Lim HD、Kopinathan A、Keen A、Shonberg J、他。 （2019年8月）。 「抗精神病薬アリピプラゾールの本質的な有効性の分子決定因子」。ACSケミカルバイオロジー。14 (8): 1780 ～ 1792 年。土井：10.1021/acschembio.9b00342。PMC 7365685。PMID 31339684。
- ^ Chen Z, Fan L, Wang H, Yu J, Lu D, Qi J, et al. (2022年1月). 「潜在的な抗うつ特性を持つ新しい第三世代抗精神病薬リードの構造ベース設計」. Nature Neuroscience . 25 (1): 39–49. doi :10.1038/s41593-021-00971-w. PMID 34887590. S2CID 256840074.
- ^ Weiss C, Weiller E, Baker RA, Duffy RA, Gwin KK, Zhang P, et al. (2018年9月). 「統合失調症患者に対する単剤療法および大うつ病性障害患者に対する補助療法としてのブレクスピプラゾールとアリピプラゾールの体重に対する影響：短期および長期研究の分析」。国際臨床精神薬理学。33 ( 5 ): 255–260。doi :10.1097/ YIC.0000000000000226。PMC 6078484。PMID 29878915。
- ^ Earley W, Durgam S, Lu K, Laszlovszky I, Debelle M, Kane JM (2017年11月). 「統合失調症の急性増悪患者におけるカリプラジンの安全性と忍容性：4つの第II/III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験の統合解析」.国際臨床精神薬理学. 32 (6): 319–328. doi :10.1097/YIC.0000000000000187. PMC 5625952. PMID 28692485 .
外部リンク
- リバイバ製薬
- REFRESH フェーズ II 統合失調症試験 - ClinicalTrials.gov
- RECOVER フェーズ III 統合失調症試験 - ClinicalTrials.gov
- ブリラロキサジン (RP5063) - AdisInsight