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| 臨床データ | |
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| 商標名 | トランクセン、トランキシリウム、ノボクロペト |
| その他の名前 | クロラゼプ酸二カリウム |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682052 |
| 行政ルート | オーラル |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| 生物学的利用能 | 91% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 48時間 |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID |
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| IUPHAR/BPS |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| ケムブル |
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| CompToxダッシュボード（EPA） |
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| ECHAインフォカード | 100.041.737 |
| 化学的および物理的データ | |
| 式 | C 16 H 11 Cl N 2 O 3 |
| モル質量 | 314.73 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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 N Y （これは何ですか？） （確認） | |
クロラゼパ酸は、トランキセンなどの商品名で販売されているベンゾジアゼピン系の薬剤です。抗不安作用、抗けいれん作用、鎮静作用、催眠作用、骨格筋弛緩作用を有します。クロラゼパ酸は、非常に持続時間の長いベンゾジアゼピンであり、同様に持続時間の長いデスメチルジアゼパムのプロドラッグとして機能します。デスメチルジアゼパムは、活性代謝物として急速に生成されます。クロラゼパ酸の治療効果の大部分は、デスメチルジアゼパムによるものです。[ 2 ]
1965年に特許を取得し、1967年に医療用途として承認された。[ 3 ]
クロラゼパ酸は、不安障害や不眠症の治療に使用されます。抗けいれん薬や筋弛緩薬として処方されることもあります。[ 4 ]また、前投薬としても使用されます。[ 5 ]
クロラゼペートは、主にアルコール離脱症状やてんかんの治療に処方されますが、半減期が長いため抗不安薬 としても有用です。クロラゼペートの通常の開始用量範囲は、1日あたり15～60mgです。この薬は1日に2～4回服用します。 急性アルコール離脱症状の治療には、1日あたり90～120mgの高用量が使用されることがあります。米国とカナダでは、クロラゼペートは3.75mg、7.5mg、15mgの カプセルまたは錠剤で入手可能です。ヨーロッパでは、錠剤の形態は5mg 、10mg 、 20mg、 50mgです。[ 6 ]クロラゼペートSD（徐放性）も入手可能で、副作用の発生率が低い可能性があります。クロラゼパ酸の徐放性製剤には、服用を忘れた場合でも血漿中濃度の変動が小さくなるという利点があり、発作が再発するリスクのあるてんかん患者にとって役立つ可能性がある。[ 7 ]
クロラゼパ酸の副作用には、耐性、依存性、離脱症状、認知障害、錯乱、前向性健忘、高齢者の転倒、運動失調、二日酔いのような症状、眠気などがあります。ベンゾジアゼピンの長期使用によって生じた認知障害が、ベンゾジアゼピンの中止後に正常に戻るのか、それとも永久に持続するのかは不明です。ベンゾジアゼピンはうつ病を引き起こしたり悪化させたりすることも知られています。ベンゾジアゼピンの使用により、興奮や発作の逆説的な悪化などの逆説的な効果が生じる場合があります。小児、高齢者、アルコール使用障害の既往歴のある人、または攻撃的な行動や怒りの既往歴のある人は、ベンゾジアゼピンに対する逆説的な反応を起こすリスクが高くなります。[ 7 ]
2020年9月、米国食品医薬品局（FDA）は、ベンゾジアゼピン系薬剤すべてについて、非医療的使用、依存症、身体的依存、離脱症状のリスクを同種の薬剤すべてに一貫して記載するよう、枠囲み警告を更新することを義務付けた。[ 8 ]
クロラゼパ酸の中止によりせん妄が報告されている。[ 9 ]ベンゾジアゼピンを4週間以上服用した患者の約3分の1にベンゾジアゼピン依存が生じ、これは減量時に離脱症候群を特徴とする。発作抑制に使用すると 、耐性により発作頻度が増加し、離脱発作のリスクも増加する可能性がある。ヒトでは、クロラゼパ酸の抗けいれん作用に対する耐性が、定期的な使用により頻繁に発生する。耐性の発現のため、ベンゾジアゼピンは一般的にてんかんの長期管理には適さないと考えられており、用量を増やすと、より高用量に対する耐性の発現と副作用の悪化につながるだけである。ベンゾジアゼピン間には交差耐性があり、あるベンゾジアゼピンに耐性がある人は、他のベンゾジアゼピンの同用量にも耐性を示す。ベンゾジアゼピンの離脱症状には、既存の症状の悪化や、以前はなかった新しい症状の出現が含まれます。離脱症状は、軽度の不安や不眠から、けいれんや精神病などの重度の離脱症状まで多岐にわたります。離脱症状は、既存の症状と離脱症状を区別するのが難しい場合もあります。高用量の使用、長期使用、急激または過度の離脱は、離脱症候群の重症度を高めます。[ 7 ]ただし、クロラゼパ酸の活性代謝物に対する耐性は、他のベンゾジアゼピンよりもゆっくりと現れる可能性があります。[ 7 ]ベンゾジアゼピンを定期的に使用すると、ベンゾジアゼピンの治療効果に対する耐性と、ベンゾジアゼピンの使用中止時に不安、心配、振戦、不眠、吐き気、嘔吐などの症状を含むベンゾジアゼピン離脱症候群の発症を特徴とする依存症が発症します。ベンゾジアゼピンの離脱は徐々に行うべきであり、高用量のベンゾジアゼピンからの急激な離脱は、錯乱、中毒性精神病、痙攣、または振戦せん妄に似た状態を引き起こす可能性があります。低用量からの急激な離脱は、抑うつ、神経過敏、反跳性不眠、易刺激性、発汗、下痢を引き起こす可能性があります。[ 10 ]
他のベンゾジアゼピン系薬剤、バルビツール酸系薬剤、抗てんかん薬、アルコール、抗ヒスタミン薬、オピオイド、神経遮断薬、睡眠薬など、すべての鎮静剤または催眠剤は、クロラゼパ酸（および他の薬剤）の中枢神経系への影響を増幅する可能性があります。クロラゼパ酸と相互作用する可能性のある薬剤には、ジゴキシン、ジスルフィラム、フルオキセチン、イソニアジド、ケトコナゾール、レボドパ、メトプロロール、ホルモン避妊薬、プロベネシド、プロプラノロール、リファンピシン、テオフィリン、バルプロ酸などがあります。[ 4 ]選択的セロトニン再取り込み阻害薬、シメチジン、マクロライド系抗生物質、抗真菌薬はベンゾジアゼピンの代謝を阻害し、血漿中濃度の上昇とそれに伴う副作用の増強を引き起こす可能性がある。フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピンは逆の効果を示し、併用投与によりクロラゼパ酸の代謝が促進され、治療効果が低下する。[ 7 ]
ベンゾジアゼピンは、高齢者、小児、アルコールや薬物依存症の人、および併存する精神疾患のある人に使用する場合は特別な注意が必要です。[ 11 ]
妊娠後期、第3三半期にクロラゼパ酸を使用すると、新生児に重度のベンゾジアゼピン離脱症候群を引き起こす確実なリスクがあり、その症状には筋緊張低下、哺乳拒否、無呼吸発作、チアノーゼ、寒冷ストレスに対する代謝反応の障害などが含まれます。新生児の筋弛緩症候群や鎮静も起こる可能性があります。筋弛緩症候群および新生児ベンゾジアゼピン離脱症候群の症状は、出生後数時間から数ヶ月間持続することが報告されています。[ 12 ]
高齢者にクロラゼパ酸を使用する場合は、特別な注意が必要です。高齢者はクロラゼパ酸の代謝が遅いため、薬物が過剰に蓄積する可能性があるからです。さらに、高齢者は血漿中濃度が同じであっても、若い人に比べてベンゾジアゼピンの副作用に敏感です。高齢者へのベンゾジアゼピンの使用は2週間のみ推奨され、通常の1日投与量の半分を処方することが推奨されます。[ 7 ]
クロラゼパ酸は「古典的な」ベンゾジアゼピンです。他の古典的なベンゾジアゼピンには、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロナゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、ニトラゼパム、ブロマゼパム、フルラゼパムなどがあります。[ 13 ]クロラゼパ酸は長時間作用型のベンゾジアゼピン薬です。[ 10 ]クロラゼパ酸は活性代謝物であるデスメチルジアゼパムを生成します。デスメチルジアゼパムはGABA A受容体の部分アゴニストであり、半減期は20～179時間です。少量のデスメチルジアゼパムはさらにオキサゼパムに代謝されます。クロラゼパ酸はGABA A受容体の塩化物イオンチャネルの開口頻度を増加させることによって薬理作用を発揮します。ベンゾジアゼピンのこの作用には神経伝達物質GABAの存在が必要であり、GABA A受容体に作用する神経伝達物質GABAの抑制効果の増強をもたらします。[ 7 ]クロラゼパ酸は他のベンゾジアゼピンと同様に広く分布し、血漿タンパク質に強く結合します。また、クロラゼパ酸は胎盤を容易に通過し、母乳中にも移行します。活性代謝物であるデスメチルジアゼパムの血漿中濃度のピークは、クロラゼパ酸の経口投与後30分から2時間の間に見られます。クロラゼパ酸は消化管で完全にデスメチルジアゼパムに代謝されるため、クロラゼパ酸の薬理学的特性は主にデスメチルジアゼパムによるものです。[ 7 ]
クロラゼパ酸は二カリウム塩の形で用いられる。ベンゾジアゼピン系薬剤の中では珍しく、水に溶けやすいという特徴がある。
クロラゼパ酸は、2-アミノ-5-クロロベンゾニトリルから合成でき、フェニルマグネシウムブロミドとの反応により2-アミノ-5-クロロベンゾフェノンイミンに変換される。[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]これをアミノマロン酸エステル と反応させると、ヘテロ環化生成物である7-クロロ-1,3-ジヒドロ-3-カルベトキシ-5-フェニル-2H-ベンゾジアゼピン-2-オンが得られる。水酸化カリウムのアルコール溶液を用いて加水分解すると、ジカリウム塩であるクロラゼパ酸が生成する。
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