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機能的磁気共鳴画像法または機能的MRI（fMRI ）は、血流に関連する変化を検出することによって脳活動を測定する。[ 1 ] [ 2 ]この技術は、脳血流と神経活動が連動しているという事実に基づいている。脳のある領域が使用されているとき、その領域への血流が増加する。[ 3 ]
fMRIの主な形式は、1990年に小川誠司氏らが発見した血液酸素濃度依存性（BOLD）コントラスト[ 4 ]を使用します。これは、神経細胞によるエネルギー使用に関連する血流の変化（血行動態反応）を画像化することにより、人間や他の動物の脳または脊髄の神経活動をマッピングするために使用される特殊な脳および身体スキャンの一種です。[ 4 ] 1990年代初頭以来、fMRIは非侵襲的であり、通常、注射、手術、または陽電子放出断層撮影のように放射性トレーサーなどの物質の摂取を必要としないため、脳マッピング研究を支配するようになりました。[ 5 ]ただし、fMRIを使用して取得されたデータは、さまざまなソースからのノイズによって頻繁に汚染されるため、基礎となる信号を抽出するために統計的手法が使用されます。結果として得られる脳の活性化は、脳全体または研究対象の特定の領域全体の活性化の強度を色分けすることによってグラフィカルに表現できます。この技術は活動をミリメートル単位で局所化できますが、標準的な技術では数秒のウィンドウ内よりも精度は劣ります。[ 6 ]コントラストを得る他の方法としては、動脈スピンラベリング[ 7 ]と拡散MRIがあります。拡散MRIはBOLD fMRIに似ていますが、脳内の水分子の拡散の大きさに基づいてコントラストを提供します。
fMRIは、タスクや刺激による活動から生じるBOLD反応を検出するだけでなく、被験者のベースラインBOLD変動を示す安静状態、つまりネガティブタスク状態も測定できます。1998年頃から、研究によって、見かけ上の安静脳状態の機能的に接続された神経ネットワークであるデフォルトモードネットワークの存在とその特性が明らかになってきました。
fMRIは研究で使用され、臨床現場でもある程度使用されています。脳波検査（EEG）や近赤外分光法（NIRS）などの他の脳生理学的測定法を補完することができます。空間分解能と時間分解能の両方を向上させる新しい方法が研究されており、これらは主にBOLD信号以外のバイオマーカーを使用しています。fMRI技術に基づいた嘘発見器などの商用製品を開発している企業もありますが、研究は広く商業的に使用できるほど十分に発展しているとは言えません。[ 8 ]
fMRIの概念は、以前のMRIスキャン技術と酸素を豊富に含む血液の特性の発見に基づいています。MRI脳スキャンでは、強力で均一な静磁場を使用して、研究対象の脳領域の核のスピンを整列させます。次に、均一ではなく勾配強度を持つ別の磁場を適用して、異なる核を空間的に区別します。最後に、無線周波数（RF）パルスを適用して核のスピンを反転させます。この効果は、勾配磁場によって核の位置によって異なります。RFパルスの後、核は元の（平衡）スピン集団に戻り、放出されるエネルギーがコイルで測定されます。勾配磁場を使用することで、核の位置を決定できます。したがって、MRIは脳物質の静的な構造ビューを提供します。fMRIの中心的な目的は、MRIを拡張して、神経活動によって引き起こされる脳の機能的変化を捉えることでした。動脈血（酸素を豊富に含む）と静脈血（酸素が少ない）の磁気特性の違いが、このつながりを提供しました。[ 9 ]
1890年代以降、脳内の血流と血液酸素化の変化（総称して脳血行動態と呼ばれる）は神経活動と密接に関連していることが知られています。[ 10 ]ニューロンが活動すると、その脳領域への局所的な血流が増加し、約2秒後に酸素が豊富な（酸素化された）血液が酸素が枯渇した（脱酸素化された）血液を押し出します。これは4〜6秒かけてピークに達し、その後元のレベルに戻ります（通常はわずかに下回ります）。酸素は赤血球中のヘモグロビン分子によって運ばれます。脱酸素化ヘモグロビン（dHb）は、実質的に磁気に抵抗する（反磁性）酸素化ヘモグロビン（Hb）よりも磁性が強い（常磁性）です。この違いにより、反磁性の血液が磁気MR信号に干渉しにくくなるため、MR信号が改善されます。この改善をマッピングすることで、どのニューロンがどの時点で活動しているかを示すことができます。[ 11 ]
19 世紀後半、アンジェロ・モッソは、感情的および知的活動中の血液の再分配を非侵襲的に測定できる「人体循環バランス」を発明しました。 [ 12 ]しかし、 1890 年にウィリアム・ジェームズによって簡単に言及されたものの、このバランスの詳細と正確な動作、およびモッソがそれを使用して行った実験は、ステファノ・サンドローネと同僚によるオリジナルの機器とモッソのレポートが最近発見されるまで、ほとんど知られていませんでした。 [ 13 ]アンジェロ・モッソは、「信号対雑音比」、適切な実験パラダイムの選択、異なる生理学的パラメータの同時記録の必要性など、現代の神経画像診断でも依然として重要ないくつかの重要な変数を調査しました。[ 13 ]モッソの原稿には、天秤が認知による脳血流の変化を実際に測定できたという直接的な証拠は示されていませんが、[ 13 ]デイビッド・T・フィールド[ 14 ]が行った現代の再現実験では、モッソには利用できなかった現代の信号処理技術を用いて、この種の天秤装置が認知に関連する脳血流量の変化を検出できることが実証されています。
1890年、チャールズ・ロイとチャールズ・シェリントンは、ケンブリッジ大学で脳機能と血流を実験的に初めて関連付けた。[ 15 ]脳への血流を測定する方法を解決する次のステップは、 1936年にライナス・ポーリングとチャールズ・コーリエルが、Hbを含む酸素豊富な血液は磁場によって弱く反発されるのに対し、dHbを含む酸素欠乏血液は、鉄などの強磁性元素ほどではないものの、磁場に引き寄せられることを発見したことである。AT &Tベル研究所の小川誠司は、脳の静的構造のみを研究できるMRIを補強するためにこれを使用できることに気づいた。活性化された脳領域への血流によって生じるdHbとHbの異なる磁気特性がMRI信号に測定可能な変化をもたらすからである。BOLDは、1990年に小川によって発見されたdHbのMRIコントラストである。 1990 年の画期的な研究は、Thulborn らによる以前の研究に基づいており、小川らは、強力な磁場 (7.0 T ) の MRI でげっ歯類をスキャンした。血液中の酸素レベルを操作するために、動物が呼吸する酸素の割合を変更した。この割合が低下すると、脳内の血流マップが MRI で見えた。酸素化または脱酸素化された血液の入った試験管を置いて別々の画像を作成することで、これを検証した。また、T 2 *減衰と呼ばれる磁化の損失の形態に依存する勾配エコー画像が最良の画像を生成することも示した。これらの血流の変化が脳の機能的活動に関連していることを示すために、ラットが呼吸する空気の組成を変更し、脳波 (EEG) で脳活動をモニタリングしながらスキャンした。[ 16 ] MRI を使用した局所的な脳活動を検出する最初の試みは、ハーバード大学のBelliveau らが、静脈注射後に血流中に残る常磁性物質である造影剤Magnevistを使用して行った。 [ 17 ]しかし、この方法は造影剤の注射が面倒なことと、造影剤が血液中に短時間しか留まらないことから、ヒトのfMRIでは普及していない。[ 18 ]
1992年に行われた3つの研究は、ヒトにおけるBOLDコントラストの使用を初めて検討したものでした。ケネス・クウォンらは、 1.5 Tの磁場強度で勾配エコーと反転回復エコー平面イメージング（EPI）シーケンスの両方を使用して、ヒトの視覚野の明確な活性化を示す研究を発表しました。[ 19 ]ハーバード大学のチームは、活動中の神経組織で血流と血流量の両方が局所的に増加することを示しました。小川とウグルビルは、ミネソタ大学のウグルビルの研究室でより高い磁場（4.0 T）を使用して同様の研究を行い、予想どおり脳の灰白質に大きく追随する活動を示す高解像度画像を生成しました。さらに、fMRI信号はT2*の減少に依存しており、BOLDメカニズムと一致していることを示しました。 T2*減衰は、空間内の磁化された原子核が互いに衝突したり、場所によって磁場強度に差があったり（空間勾配による磁場不均一性）することによって磁気コヒーレンス（横磁化）を失うことによって引き起こされます。バンデッティーニらは、1.5 TでEPIを使用して、随意運動を制御する回路の最終段階にある脳領域である一次運動野の活性化を示しました。これらの初期の研究で使用された磁場、パルスシーケンス、手順、および技術は、今日のfMRI研究でも使用されています。しかし、今日では研究者は通常、より多くのスライスからデータを収集し（より強い磁場勾配を使用）、統計的手法を使用してデータを前処理および分析します。[ 20 ]
脳は主要なエネルギー源であるグルコースをあまり蓄えていません。ニューロンが活動すると、元の分極状態に戻すには、ニューロン細胞膜を介してイオンを双方向に能動的にポンプ輸送する必要があります。これらのイオンポンプのエネルギーは主にグルコースから生成されます。より多くの血液が流入してより多くのグルコースを輸送し、赤血球中の酸素化ヘモグロビン分子の形でより多くの酸素も運び込みます。これは、血流速度の増加と血管の拡張の両方によるものです。血流の変化は、 神経活動のある場所から2～3 mm以内に局所化されます。通常、取り込まれる酸素はグルコース燃焼で消費される酸素よりも多く（グルコース消費の大部分が酸化によるものかどうかはまだ確定していません）、これにより、その脳領域の血管内の脱酸素化ヘモグロビン（dHb）が正味減少します。これにより血液の磁気特性が変化し、MRIプロセスによって誘発される磁化とその最終的な減衰への干渉が少なくなります。[ 21 ]
脳血流量（CBF）は、脳の領域によって消費されるグルコースと異なる相関関係にある。初期の結果では、扁桃体、基底核、視床、帯状皮質などの領域では、グルコースの消費量よりも流入量が多いことが示されている。これらの領域はすべて、素早い反応に関与している。一方、外側前頭葉や外側頭頂葉など、より熟慮を要する領域では、流入量が消費量よりも少ないようである。これはBOLD感度に影響を与える。[ 22 ]
ヘモグロビンは、結合酸素分子の有無によって磁場に対する反応が異なります。dHb分子は磁場に強く引きつけられます。そのため、MRIスキャナによって誘起される周囲の磁場を歪ませ、T2*減衰によってその領域の原子核の磁化がより速く失われます。したがって、T2*に感度のあるMRパルスシーケンスでは、血液の酸素化度が高い場所ではMR信号が強く、低い場所では弱くなります。この効果は磁場強度の二乗に比例して大きくなります。そのため、fMRI信号には、強い磁場（1.5T以上）と、T2*コントラストに感度のあるEPIなどのパルスシーケンスの両方が必要 です。[ 23 ]
BOLD fMRIでは、生理的な血流反応が時間的感度、つまりニューロンが活動しているタイミングをどれだけ正確に測定できるかを大きく左右します。基本的な時間分解能パラメータ（サンプリング時間）はTRで表され、TRは特定の脳スライスがどれくらいの頻度で励起され、磁化を失うかを決定します。TRは非常に短いもの（500 ms）から非常に長いもの（3 秒）まで変化します。fMRIの場合、血行動態反応は10秒以上続き、乗法的に（つまり現在の値の割合として）上昇し、4～6秒でピークに達した後、乗法的に下降します。血流系、つまり血管系の変化は、時間の経過に伴うニューロン活動への反応を統合します。この反応は滑らかな連続関数であるため、TRをどんどん速くしても効果はありません。それは単に、単純な線形補間によって得られる反応曲線上の点を増やすだけです。さまざまな試行で刺激を提示するタイミングをずらすなどの実験パラダイムは時間分解能を向上させることができますが、取得できる有効なデータポイントの数を減らします。[ 24 ]
神経活動によるMR信号の変化は、血行動態反応（HR）と呼ばれます。血管系が脳のグルコース要求に反応するのに時間がかかるため、HRは神経イベントから数秒遅れて現れます。この時点から、通常、 刺激後約5秒でピークに達します。ニューロンが発火し続ける場合（例えば、連続刺激による場合）、ニューロンが活動している間はピークは平坦なプラトーに広がります。活動が停止すると、BOLD信号は元のレベル、つまりベースラインを下回ります。この現象はアンダーシュートと呼ばれます。時間の経過とともに信号はベースラインまで回復します。脳領域における継続的な代謝要求がアンダーシュートに寄与しているという証拠がいくつかあります。[ 25 ]
神経系が血管系にグルコースの必要性をフィードバックするメカニズムは、ニューロンの発火の一部としてグルタミン酸が放出されることが一因です。このグルタミン酸は近くの支持細胞であるアストロサイトに影響を与え、カルシウムイオン濃度の変化を引き起こします。これにより、アストロサイトと中サイズの血管である細動脈の接触点で一酸化窒素が放出されます。一酸化窒素は血管拡張剤であり、細動脈を拡張させてより多くの血液を引き込みます。[ 26 ]
単一ボクセルの応答信号の時間経過は、その時間経過と呼ばれます。通常、スキャナー、ランダムな脳活動、および同様の要素からのノイズと呼ばれる不要な信号は、信号自体と同じくらい大きくなります。これらを排除するために、fMRI研究では刺激提示を複数回繰り返します。[ 27 ]
fMRI研究の空間分解能とは、近接する位置をどれだけうまく区別できるかを示すものです。これは、MRIと同様にボクセルのサイズで測定されます。ボクセルは3次元の直方体で、その寸法はスライスの厚さ、スライスの面積、およびスキャンプロセスによってスライスに課せられるグリッドによって決まります。全脳研究ではより大きなボクセルが使用され、特定の関心領域に焦点を当てた研究では通常より小さなサイズが使用されます。サイズは4～5 mm、または層状分解能fMRI（lfMRI）ではサブミリメートルまでです。[ 28 ]ボクセルが小さいほど、平均してニューロンの数が少なく、血流も少なくなり、したがって大きなボクセルよりも信号が少なくなります。ボクセルが小さいということは、スキャン時間が長くなることを意味します。スキャン時間は、スライスあたりのボクセルの数とスライスの数に直接比例して増加するためです。これは、スキャナー内の被験者の不快感と磁化信号の損失の両方につながる可能性があります。ボクセルには通常、数百万個のニューロンと数百億個のシナプスが含まれており、実際の数はボクセルのサイズと画像化される脳の領域によって異なります。[ 29 ]
新鮮な血液を供給する血管系は、脳表面や脳内領域に入ると、より細い血管に枝分かれし、最終的に脳内の連結した毛細血管床に至ります。同様に、排出系も、酸素が枯渇した血液を運び去るにつれて、より太い静脈に合流します。fMRI信号へのdHbの寄与は、活動領域付近の毛細血管と、より遠くにある可能性のあるより太い排出静脈の両方から生じます。良好な空間分解能を得るためには、神経活動領域に対応しない太い静脈からの信号を抑制する必要があります。これは、強力な静磁場を使用するか、スピンエコーパルスシーケンスを使用することで実現できます。[ 30 ]これらにより、fMRIはミリメートルからセンチメートルまでの空間範囲を調べることができ、したがってブロードマン領域（センチメートル）、尾状核、被殻、視床などの皮質下核、および歯状回/ CA3、CA1、および海馬台などの海馬の亜領域を特定することができる。[ 31 ]
時間分解能とは、fMRIによって確実に分離できる神経活動の最小の時間間隔のことです。これを決定する要素の1つは、サンプリング時間、TRです。 ただし、TRが1秒または2秒未満の場合、スキャンによって血行動態反応（HR）曲線がよりシャープになるだけで、追加情報はほとんど得られません（たとえば、より低いTRで曲線ギャップを数学的に補間することによって得られる情報を超えることはありません）。時間分解能は、試行間で刺激提示をずらすことによって改善できます。データ試行の3分の1を通常どおりにサンプリングし、3分の1を1 秒、4 秒、7 秒などでサンプリングし、残りの3分の1を2 秒、5 秒、8 秒でサンプリングすると、結合されたデータは1秒の分解能を提供します が、イベントの総数は3分の1になります。
必要な時間分解能は、さまざまな事象に対する脳の処理時間に依存します。その範囲の広さの一例として、視覚処理システムが挙げられます。目が見たものは、1ミリ秒程度で網膜の光受容体に記録されます。これらの信号は、数十ミリ秒で視床を経由して一次視覚野に到達します。見るという行為に関連する神経活動は100 ミリ秒以上続きます。自動車事故を避けるために急ハンドルを切るなどの素早い反応には、約200 ミリ秒かかります。約0.5秒後には、その出来事に対する認識と反省が始まります。同様の出来事を思い出すには数秒かかる場合があり、恐怖の喚起などの感情的または生理的変化は数分から数時間続く場合があります。顔や風景の認識などの学習された変化は、数日、数ヶ月、または数年続く場合があります。ほとんどのfMRI実験では、数秒間続く脳のプロセスを研究しており、研究は数十分にわたって行われます。被験者はその間に頭を動かす可能性があり、この頭の動きを補正する必要があります。ベースライン信号の時間経過に伴う変化も同様である。退屈や学習は、被験者の行動と認知プロセスの両方を変化させる可能性がある。[ 32 ]
人が同時に、または重複して2つのタスクを実行する場合、BOLD応答は線形的に加算されると予想されます。これは、連続的に微分可能なシステムは摂動が小さい場合に線形的に振る舞うと予想されるという原理に基づいた、多くのfMRI研究の基本的な仮定です。つまり、一次まで線形です。線形加算とは、個々の応答が結合（加算）される前に許容される唯一の操作が、それぞれの個別のスケーリングであることを意味します。スケーリングは定数倍なので、たとえば別のイベントの2倍の神経応答を引き起こすイベントは、最初のイベントが2回同時に提示されたものとしてモデル化できます。2倍になったイベントのHRは、単一のイベントのHRの2倍になります。
挙動が線形である限り、任意の刺激に対する BOLD 応答の時間経過は、その刺激とインパルス BOLD 応答の畳み込みによってモデル化できます。正確な時間経過モデル化は、BOLD 応答の大きさを推定する上で重要です。[ 33 ] [ 34 ]
この強い仮説は、1996年にボイントンらが、 1秒間に8回点滅し、3秒から24 秒間提示されるパターンが一次視覚野に及ぼす影響を調べたことで初めて研究された。その結果、画像の視覚的コントラストが増加すると、HR波形は同じままだが振幅は比例して増加することが示された。いくつかの例外を除いて、より長い刺激に対する反応は、同じより長い持続時間になる複数の短い刺激に対する反応を合計することによって推測することもできた。1997年、デールとバックナーは、ある持続時間のブロックではなく、個々のイベントも同様に加算されるかどうかをテストし、その通りであることを発見した。しかし、彼らはまた、2 秒未満の時間間隔で線形モデルからの逸脱も発見した。
fMRI応答の非線形性の原因の一つは不応期であり、これは提示された刺激に対する脳活動が、その後の類似した刺激に対する活動を抑制する期間である。刺激が短くなるにつれて、不応期はより顕著になる。不応期は年齢によって変化せず、HRの振幅も変化しない。不応期は脳領域によって異なる。一次運動野と視覚野の両方で、HR振幅は刺激または応答の持続時間と線形に比例する。対応する二次領域である運動行動の計画に関与する補足運動野と、運動に敏感なV5領域では、強い不応期が見られ、HR振幅は刺激または応答の持続時間の範囲にわたって一定に保たれる。不応期効果は、慣れと同様の方法で、人が刺激のどの特徴を新しいものとして識別するかを調べるために使用できる。[ 35 ]飽和のため、線形性にはさらに限界があります。大きな刺激レベルでは、最大のBOLD応答に達します。
研究者らは、BOLD信号を、埋め込み電極（主にサル）からの信号と、EEGおよびMEGからのフィールド電位（つまり、頭蓋骨の外で測定された脳活動からの電場または磁場）の信号の両方と比較検証した。ニューロン後シナプス活動と内部ニューロン処理の両方を含む局所フィールド電位は、BOLD信号をよりよく予測する。 [ 36 ]したがって、BOLDコントラストは、主にニューロンへの入力とニューロン内部での統合処理を反映し、ニューロンの出力発火はあまり反映しない。ヒトでは、電極は治療として手術が必要な患者にのみ埋め込むことができるが、証拠は、少なくとも聴覚皮質と一次視覚皮質については同様の関係を示唆している。皮質領域（脳表面領域）でBOLD fMRIによって検出された活性化位置は、PETスキャンからのCBFベースの機能マップと一致することが知られている。網膜から視覚皮質へ視覚入力を中継する視床外側膝状体（LGN）など、わずか数ミリメートルの大きさの領域でも、視覚入力が提示されると正しくBOLD信号を生成することが示されている。この課題では、プルビナール核などの近傍領域は刺激されなかったため、少なくとも視床核では、BOLD応答の空間的範囲がミリメートル単位の分解能であることを示している。ラットの脳では、単一のヒゲに触れると体性感覚皮質からBOLD信号が誘発されることが示されている。[ 37 ]
しかし、BOLD信号では、ある領域内のフィードバックとフィードフォワードのアクティブネットワークを分離することはできません。血管反応が遅いため、最終的な信号は領域全体のネットワークの合計バージョンになります。処理が進むにつれて血流は不連続ではありません。また、他のニューロンからのニューロンへの抑制性および興奮性入力の両方が加算され、BOLD信号に寄与します。ニューロン内では、これら2つの入力が相殺される可能性があります。[ 38 ] BOLD反応は、疾患、鎮静、不安、血管を拡張する薬[ 39 ]、注意（神経調節）[ 40 ]など、さまざまな要因によっても影響を受ける可能性があります。
BOLD信号の振幅は必ずしもその形状に影響を与えるわけではありません。振幅の大きい信号は神経活動が強い場合に見られることがありますが、弱い信号と同じ場所でピークを迎えることがあります。また、振幅は必ずしも行動のパフォーマンスを反映するものではありません。複雑な認知課題では、最初はパフォーマンスが良いことを示す高振幅の信号が引き起こされるかもしれませんが、被験者が課題に慣れてくると、パフォーマンスは同じままで振幅が減少する可能性があります。これは、課題遂行の効率が向上したためと考えられます。[ 41 ]脳全体でニューロンの密度や血流特性が一定ではないため、同じ課題であっても、脳領域間のBOLD反応を直接比較することはできません。しかし、同じ脳領域および同じ課題であれば、被験者間でBOLD反応を比較することはよく可能です。[ 42 ]
BOLD信号の最近の特性評価では、げっ歯類で光遺伝学的手法を用いて神経発火を精密に制御し、同時に高磁場磁石を用いてBOLD応答をモニタリングしている（この手法は「optofMRI」と呼ばれることもある）。[ 43 ] [ 44 ]これらの手法は、神経発火が測定されたBOLD信号とよく相関しており、神経発火の間隔が狭いバースト間でBOLD信号がほぼ線形加算されることを示唆している。[ 45 ]線形加算は、一般的に使用されるイベント関連fMRI設計の仮定である。[ 46 ]
医師はfMRIを用いて、患者にとって脳外科手術や同様の侵襲的治療がどれほど危険かを評価したり、正常な脳、病気の脳、または損傷した脳がどのように機能しているかを調べたりします。fMRIで脳をマッピングすることで、発話、運動、感覚、計画といった重要な機能に関連する領域を特定します。これは、脳の手術や放射線療法を計画する上で役立ちます。
fMRIの臨床使用は、研究使用に比べて依然として遅れている。[ 47 ]脳疾患のある患者は、典型的な研究対象集団である若く健康なボランティアよりもfMRIでスキャンするのが難しい。腫瘍や病変は、神経活動とは関係のない方法で血流を変化させ、神経HRを覆い隠す可能性がある。抗ヒスタミン剤やカフェインなどの薬はHRに影響を与える可能性がある。[ 48 ]患者によっては、強迫性嘘などの障害を抱えている場合があり、特定の研究が不可能になる。[ 49 ]臨床上の問題を抱えている人は、長時間じっとしていることが難しい。頭部拘束具やバイトバーを使用すると、スキャナー内で発作を起こしたてんかん患者を傷つける可能性がある。また、バイトバーは義歯を装着している人にも不快感を与える可能性がある。[ 50 ]
これらの困難にもかかわらず、fMRIは臨床的に機能領域のマッピング、言語および記憶領域における左右半球非対称性の確認、発作の神経相関の確認、脳卒中から脳が部分的に回復する過程の研究、薬物療法や行動療法の効果の検証などに用いられてきました。機能領域のマッピングと言語および記憶の側性化の理解は、外科医が手術で脳組織を切除しなければならない場合に、重要な脳領域の切除を避けるのに役立ちます。これは、腫瘍の切除や難治性側頭葉てんかんの患者において特に重要です。腫瘍の病変形成には、機能的に有用な組織が不必要に切除されないようにするための術前計画が必要です。回復したうつ病患者は小脳のfMRI活動の変化を示しており、これは再発傾向を示唆している可能性があります。薬物投与後の脳活動を測定する薬理学的fMRIは、薬物が血液脳関門をどの程度通過するか、および薬物の用量と効果に関する情報を確認するために使用できます。[ 51 ]
研究は主にアカゲザルなどの非ヒト霊長類で行われている。これらの研究は、ヒトの結果を確認または予測するため、またfMRI技術自体を検証するために使用できる。しかし、動物をじっとさせておくのが難しく、ジュースなどの一般的な誘因は動物がそれを飲み込む際に頭の動きを引き起こすため、研究は困難である。また、アカゲザルなどの大型動物のコロニーを維持するには費用がかかる。[ 52 ]
fMRIデータ解析の目的は、被験者がスキャン中に実行するタスクと脳活動との相関関係を検出することです。また、被験者に誘発される記憶や認識などの特定の認知状態との相関関係を発見することも目的としています。[ 53 ]ただし、活性化のBOLDシグネチャは比較的弱いため、取得データ内の他のノイズ源を慎重に制御する必要があります。つまり、タスク関連の活性化の実際の統計的探索を開始する前に、取得した画像に対して一連の処理ステップを実行する必要があります。[ 54 ]それにもかかわらず、たとえば、fMRIのみから、人が経験している感情を高い精度で予測することは可能です。[ 55 ]
ノイズとは、研究対象ではない要素によってMR信号に生じる不要な変化のことです。fMRIにおけるノイズの主な発生源は、熱ノイズ、システムノイズ、生理的ノイズ、ランダムな神経活動、そして個人間および同一人物内でのタスク間の精神的戦略と行動の違いの5つです。熱ノイズは静磁場強度に比例して増加しますが、生理的ノイズは磁場強度の2乗に比例して増加します。信号も磁場強度の2乗に比例して増加し、生理的ノイズは全ノイズの大部分を占めるため、3Tを超える高磁場強度でも 必ずしも比例して画像が改善するとは限りません。
熱によって電子が動き回り、fMRI検出器内の電流が歪み、熱雑音が発生します。熱雑音は温度とともに増加します。また、受信コイルによって検出される周波数範囲とその電気抵抗にも依存します。解剖学的構造に関係なく、すべてのボクセルに同様に影響します。[ 56 ]
システムノイズはイメージングハードウェアから発生します。1つの形態は、超伝導磁石の磁場が時間とともにドリフトすることによって発生するスキャナドリフトです。もう1つの形態は、脳自体の電流または電圧分布の変化が受信コイルの変化を引き起こし、感度を低下させることです。インピーダンス整合と呼ばれる手順を使用して、この誘導効果を回避します。磁場が均一でないことによるノイズもあります。これは、磁場をパッチするために、被験者の口などに物理的に挿入される小さな磁石であるシミングコイルを使用して調整されることがよくあります。不均一性は、耳などの脳の副鼻腔の近くにあることが多く、空洞を長時間塞ぐと不快になることがあります。スキャンプロセスでは、k空間でMR信号を取得します。k空間では、重なり合う空間周波数（つまり、サンプルボリューム内の繰り返されるエッジ）がそれぞれ線で表されます。これをボクセルに変換すると、損失と歪みが生じます。[ 57 ]
生理的ノイズは、呼吸、心拍、被験者のそわそわ、緊張、またはボタンを押すなどの身体的反応による、スキャナー内での頭と脳の動きから生じます。頭の動きは、スキャン中にボクセルとニューロンのマッピングを変化させます。頭の動きによるノイズは、子供を対象とする場合特に問題となりますが、実験デザインの変更やスキャンセッション前のトレーニングなど、子供のスキャン時に頭の動きを減らすための対策を講じることができます。[ 58 ] fMRIはスライスで取得されるため、動きの後、ボクセルは空間内の同じ絶対位置を参照し続けますが、その下のニューロンは変化します。生理的ノイズのもう1つの原因は、時間の経過に伴う血流速度、血液量、酸素使用量の変化です。この最後の要素は生理的ノイズの3分の2を占め、それが全体のノイズの主な原因となります。[ 59 ]
最良の実験計画を策定したとしても、被験者に影響を与えるその他の背景刺激（スキャナーノイズ、雑念、身体感覚など）をすべて制御・抑制することは不可能である。これらの刺激は、実験操作とは無関係に神経活動を引き起こす。これらは数理モデル化には適さないため、研究計画によって制御する必要がある。
刺激に対する反応や問題解決のための人の戦略は、時間やタスクによって変化することが多い。これにより、被験者内でも試行ごとに神経活動にばらつきが生じる。また、同様の理由で、人によっても神経活動は異なる。研究者は、検討中のタスクで参加者が通常どのようにパフォーマンスを発揮するかを確認するために、予備調査を実施することが多い。また、スキャンセッションの前に、被験者に反応や対応の仕方を訓練する試行トレーニングセッションを実施することも多い。[ 60 ]
スキャナープラットフォームは、 TRごとに被験者の頭部の3Dボリュームを生成します。これは、スキャン内のボクセルごとに1つの値を持つボクセル強度値の配列で構成されます。ボクセルは順番に配置され、3次元構造が1本の線に展開されます。セッションから得られた複数のボリュームを結合して 、被験者が頭の位置を調整せずにスキャナー内に滞在した期間に対応する4Dボリュームを形成します。この4D ボリュームが解析の出発点となります。解析の最初の部分は前処理です。
前処理の最初のステップは、従来、スライスタイミング補正です。MRスキャナーは、単一の脳ボリューム内で異なる時間に異なるスライスを取得するため、スライスは異なる時点の脳活動を表します。これは後の解析を複雑にするため、すべてのスライスを同じ時点の基準に合わせるためにタイミング補正が適用されます。これは、ボクセルの時系列を点線でプロットすると滑らかであると仮定することによって行われます。したがって、サンプリングされたフレームに含まれていない他の時点でのボクセルの強度値は、点を塗りつぶして連続曲線を作成することによって計算できます。
頭部運動補正は、一般的な前処理ステップの一つです。頭部が動くと、ボクセル下のニューロンも移動するため、その時系列は過去の別のボクセルの時系列をほぼ反映するようになります。つまり、時系列曲線は事実上、あるボクセルから別のボクセルへと切り貼りされることになります。運動補正では、この切り貼りを元に戻す様々な方法を試み、どの元に戻す方法が全てのボクセルに対して最も滑らかな時系列を生み出すかを調べます。元に戻す方法は、ボリューム全体に剛体変換を適用し、ボリュームデータ全体をシフトおよび回転させて動きを補正することです。変換されたボリュームは、相関や相互情報量などのコスト関数を用いて、最初の時点のボリュームと統計的に比較され、どの程度一致するかが調べられます。コスト関数が最小となる変換が、頭部運動のモデルとして選択されます。頭部の動きは非常に多様なため、考えられる全ての候補を探索することは不可能です。また、現時点では、チェーンで最初に試みる変換とは無関係に、全体的に最適な解を提供するアルゴリズムも存在しません。
歪み補正は、スキャナの磁場不均一性を補正します。前述のように、1つの方法はシミングコイルを使用することです。もう1つの方法は、エコー時間の異なる2つの画像を取得して、主磁場の磁場マップを再構築することです。磁場が均一であれば、2つの画像間の差も均一になります。これらは、研究自体とは独立しているため、真の前処理技術ではないことに注意してください。バイアス磁場推定は、歪みによるノイズの数学的モデル（マルコフ確率場や期待値最大化アルゴリズムなど）を使用して歪みを補正する、真の前処理技術です。
一般的に、fMRI研究では、fMRIによる多数の機能画像とMRIによる構造画像の両方を取得します。構造画像は通常、高解像度で、励起後のT1磁場減衰という異なる信号に依存します。機能画像で関心領域を区切るには、それを構造画像に位置合わせする必要があります。全脳解析を行った場合でも、最終結果を解釈する、つまり活性ボクセルがどの領域に属するかを判断するには、機能画像を構造画像に位置合わせする必要があります。これは、モーション補正アルゴリズムと同様の動作をする位置合わせアルゴリズムを使用して行われますが、ここでは解像度が異なり、生成信号が異なるため強度値を直接比較することはできません。
典型的なMRI研究では、複数の被験者をスキャンします。被験者間で結果を統合するには、共通の脳アトラスを使用し、すべての脳をアトラスに位置合わせしてから、単一のグループとして分析するという方法があります。一般的に使用されるアトラスは、ジャン・タライラックが作成した高齢女性の単一の脳であるタライラックのアトラスと、モントリオール神経研究所（MNI）のアトラスです。2つ目は、100人以上の個人のスキャンを組み合わせて作成された確率マップです。この標準テンプレートへの正規化は、ストレッチ、スクイーズ、ワープのどの組み合わせがターゲットと参照の差を減少させるかを数学的にチェックすることによって行われます。これは概念的にはモーション補正に似ていますが、必要な変更は単なる並進と回転よりも複雑であり、したがって最適化はチェックされるチェーンの最初の変換に依存する可能性がさらに高くなります。
時間フィルタリングとは、信号から不要な周波数を除去することです。ボクセルの時間の経過に伴う強度変化は、周期と高さが異なる複数の繰り返し波の合計として表すことができます。これらの周期をx軸に、高さをy軸にとったグラフはパワースペクトルと呼ばれ、このグラフはフーリエ変換技術を用いて作成されます。時間フィルタリングとは、パワースペクトルから不要な周期波を除去し、逆フーリエ変換を用いて波を再び合計することで、ボクセルの新しい時間経過を作成することです。ハイパスフィルタは低周波数を除去し、この技術で識別できる最低周波数はTRの2倍の逆数です。ローパスフィルタは高周波数を除去し、バンドパスフィルタは特定の関心範囲以外のすべての周波数を除去します。
平滑化、または空間フィルタリングとは、近傍のボクセルの強度を平均化して、脳または関心領域全体の強度変化の滑らかな空間マップを作成するという考え方です。平均化は多くの場合、ガウスフィルタとの畳み込みによって行われます。ガウスフィルタは、あらゆる空間点において、近傍のボクセルを距離で重み付けし、重みはベルカーブに従って指数関数的に減少します。活性化の真の空間的範囲、つまり同時に活性化しているボクセルのクラスターの広がりが、使用するフィルタの幅と一致する場合、このプロセスは信号対雑音比を改善します。また、あらゆる種類の独立した同一の分布を多数加算すると極限としてベルカーブが生成されるため、各ボクセルの総ノイズもベルカーブ分布に従います。しかし、想定される活性化の空間的範囲がフィルタと一致しない場合、信号は減少します。[ 61 ]
fMRIデータの解析における一般的なアプローチの一つは、一般線形モデルの枠組みの中で各ボクセルを個別に検討することです。このモデルでは、あらゆる時点において、血行動態応答（HR）はその時点で活動しているイベントをスケーリングして合計したものに等しいと仮定します。研究者は、どのイベントがどの時点で活動しているかを指定する設計行列を作成します。一般的な方法の一つは、重複するイベントごとに1列、時点ごとに1行を持つ行列を作成し、特定のイベント（例えば刺激）がその時点で活動しているかどうかをマークすることです。次に、HRに対して特定の形状を仮定し、活動しているボクセルでは振幅のみを変更可能にします。設計行列とこの形状は、畳み込みという数学的手法を用いて、あらゆる時点におけるボクセルの正確なHRの予測を生成するために使用されます。この予測には、イベントを合計する前に必要なスケーリングは含まれません。
基本モデルでは、観測されたHRは、各イベントの重みでスケーリングされた予測HRであり、ノイズが混入して加算されると仮定します。これにより、未知数よりも方程式の数が多い一連の線形方程式が生成されます。線形方程式は、方程式と未知数が一致する場合、ほとんどの場合、正確な解を持ちます。したがって、変数の数と同じ数の方程式のサブセットを選択して解くことができます。しかし、これらの解を残りの方程式に代入すると、右辺と左辺の間に不一致、つまり誤差が生じます。GLMモデルは、誤差の二乗和を最小化するスケーリング重みを見つけようとします。この方法は、誤差がベルカーブで分布し、スケーリングと加算モデルが正確であれば、最適であることが証明されています。GLMモデルのより数学的な説明については、「一般化線形モデル」を参照してください。
GLM モデルは、複数のボクセル間の関係の寄与を考慮しません。GLM 分析手法では、ボクセルまたは領域の信号振幅が、ある条件で別の条件よりも高いか低いかを評価しますが、マルチボクセルパターン分析 (MVPA) などの新しい統計モデルでは、ボクセル集団内の複数のボクセルの固有の寄与を利用します。典型的な実装では、分類器またはより基本的なアルゴリズムが、データのサブセット内の異なる条件の試行を区別するようにトレーニングされます。トレーニングされたモデルは、残りの (独立した) データの条件を予測することによってテストされます。このアプローチは、通常、異なるスキャナセッションまたは実行でトレーニングとテストを行うことによって実現されます。分類器が線形の場合、トレーニングモデルは、各ボクセルの値をスケーリングするために使用される重みのセットであり、それらを合計して、各テストセット試行の条件を決定する単一の数値を生成します。分類器のトレーニングとテストの詳細については、統計的分類を参照してください。[ 62 ] MVPA は、BOLD 信号に反映される基底の神経表現の情報内容についての推論を可能にするが、[ 63 ]この方法で検出された情報が、列レベルでエンコードされた情報なのか、それともより高い空間スケールの情報なのかについては議論がある。[ 64 ]さらに、前頭前野からの情報は視覚野からの情報よりもデコードが難しく、領域間の感度の違いにより、領域間の比較が問題となる。[ 65 ]人間の脳における視覚的物体認識に同じ fMRI データセットを使用した別の方法は、マルチボクセルパターン分析 (fMRI ボクセル) とマルチビュー学習に依存しており、[ 66 ]この方法は、メタヒューリスティック探索と相互情報を使用して、ノイズのあるボクセルを除去し、重要な BOLD 信号を選択する。
fMRI信号の取得と参加者の反応および反応時間の追跡を組み合わせることは一般的です。心拍数、呼吸、皮膚コンダクタンス（発汗速度）、眼球運動などの生理学的測定値は、fMRIと同時に取得されることもあります。この方法は、経頭蓋刺激、直接皮質刺激、特にEEGなどの他の脳画像技術と組み合わせることもできます。[ 67 ] fMRI手順は、オキシヘモグロビンとデオキシヘモグロビンの両方に関する補足情報を得るために、近赤外分光法（NIRS）と組み合わせることもできます。
fMRI技術は、その独自の強みと弱みから、他の技術を補完または補完することができます。CTやPETスキャンなどの他のスキャン方法に内在する電離放射線のリスクなしに、非侵襲的に脳信号を記録できます。[ 68 ]また、皮質表面に偏っているEEG/MEGとは異なり、脳のすべての領域からの信号を記録できます。[ 69 ]しかし、HRがピークに達するまでに数十秒かかるため、fMRIの時間分解能はEEGよりも劣ります。したがって、EEGとfMRIを組み合わせることは、両者が補完的な強みを持っているため、潜在的に強力です。EEGは高い時間分解能を持ち、fMRIは高い空間分解能を持っています。しかし、同時取得では、fMRI勾配磁場によって引き起こされる変動する血流からのEEG信号と、静的磁場からのEEG信号を考慮する必要があります。[ 70 ]詳細については、EEG vs fMRIを参照してください。
fMRIは健康や疾患に関連する神経プロセスを捉える可能性で際立っていますが、経頭蓋磁気刺激（TMS）などの脳刺激技術はこれらの神経プロセスを変化させる力を持っています。したがって、TMS治療の作用機序を調査し、一方で純粋な相関関係の観察に因果関係を導入するには、両者の組み合わせが必要です。これらの同時TMS/fMRI実験の現在の最先端のセットアップは、通常バードケージコイルである大容量ヘッドコイルで構成され、そのバードケージコイル内にMR対応のTMSコイルが取り付けられています。これは、局所的およびネットワーク的相互作用を研究する多数の実験に適用されました。しかし、MRバードケージ型ヘッドコイル内にTMSコイルを配置する従来のセットアップは、今日の臨床神経画像診断で使用されているマルチチャンネル受信アレイと比較して、信号対雑音比が低いという特徴があります。さらに、MRバードケージコイル内にTMSコイルが存在すると、TMSコイルの下、つまり刺激ターゲットにアーチファクトが発生します。これらの理由から、同時TMS/fMRI実験専用の新しいMRコイルアレイが現在開発されている[ 71 ] 。 [ 72 ]
ベースラインの状態が最大活性化に近すぎると、特定のプロセスが適切に表現されない可能性があります。[ 73 ]実験設計上のもう 1 つの制限は、頭部の動きであり、fMRI 信号の人工的な強度変化につながる可能性があります。[ 73 ]
ブロックデザインでは、2 つ以上の条件がブロックごとに交互に提示されます。各ブロックは一定数の fMRI スキャンの期間を持ち、各ブロック内では 1 つの条件のみが提示されます。条件を関心のある認知プロセスのみで異なるようにすることで、条件を区別する fMRI 信号は、この関心のある認知プロセスを表すはずです。これは減算パラダイムとして知られています。[ 74 ] 刺激に対する fMRI 信号の増加は加算的です。これは、複数の刺激が急速に連続して提示されると、血行動態反応(HR) の振幅が増加することを意味します。各ブロックが、HR がベースラインに戻るのに十分な時間がある休息条件と交互に提示されると、信号に最大の変動が導入されます。したがって、ブロックデザインはかなりの統計的検出力を提供すると結論付けられます。[ 75 ] [ 76 ]ただし、この方法には深刻な欠点があります。信号は、特に少数のブロックしか使用しない場合、頭の動きなどの信号ドリフトに非常に敏感です。もう一つの制限要因は、ベースラインの選択が不適切であることで、意味のある結論を導き出すことができなくなる可能性がある。また、多くのタスクは繰り返し実行できないという問題もある。各ブロック内では1つの条件しか提示されないため、ブロック内で刺激の種類をランダム化することは不可能である。そのため、各ブロック内の刺激の種類は非常に予測可能となる。結果として、参加者はイベントの順序に気づく可能性がある。[ 75 ] [ 76 ]
イベント関連デザインはより現実的なテストを可能にするが、単一の刺激提示後のBOLD fMRI信号の信号変化が小さいため、イベント関連デザインの統計的検出力は本質的に低い。[ 77 ] [ 78 ]
ブロックデザインとイベント関連デザインはどちらも減算パラダイムに基づいており、特定の認知プロセスを異なる条件で選択的に追加できると仮定しています。これら2つの条件間の血流（BOLD信号）の差は、異なる認知プロセスを反映していると想定されます。さらに、このモデルは、認知プロセスがアクティブな認知プロセスのセットに選択的に追加されても、それらに影響を与えないと仮定しています。[ 74 ]
fMRIにおける信号の重なりは、特に複数の刺激やタスクが時間的に近接して提示される場合、認知神経科学研究における大きな課題です。[ 79 ] BOLD応答は、認知イベントの急速な連続に比べて時間分解能が遅いため、異なる脳プロセスからの信号が重なり、どの神経活動が特定の刺激やタスクに関連しているかを区別することが困難になります。この重なりは、イベント関連fMRI解析の精度を低下させ、脳機能の解釈を複雑にします。
ブロックデザインやイベント関連デザインなどの従来のfMRIデザインでは、この信号の重複を管理することに限界があり、特に非ランダム化交互デザインを用いた研究では、同じタスクや刺激が繰り返し近接して出現する可能性があるため、その傾向が顕著です。[ 80 ]その結果、刺激のタイミングが、あるイベントからのfMRI信号が次のイベントからの信号と十分に区別されるようにするための重要な要素となります。
これらの課題に対処するため、研究者は、重なり合う BOLD 応答を数学的に分離するデコンボリューションなどの技術を採用しています。[ 81 ] [ 82 ] 2023 年に、Das らは、互いに近いイベントによって誘発される信号の畳み込みを最小限に抑えることができるように、個々のイベント間のタイミングを最適化するさまざまな方法を実証しました。[ 83 ]これらの方法は、各神経イベントが全体の信号にどれだけ寄与しているかを推定し、脳活動のより正確な解釈を可能にします。実験設計を最適化するための専用ツールなどの分析方法の進歩は、信号の重なりの影響を軽減し、fMRI 研究の信頼性を向上させるために不可欠です。
脳は完全に休むことはありません。脳は、生きている限り、機能を停止したり、神経信号を発したり、酸素を使用したりし続けます。実際、StarkとSquireの2001年の研究[ 84 ]「ゼロがゼロでないとき：fMRIにおける曖昧なベースライン条件の問題」では、内側側頭葉（および他の脳領域）の活動は、いくつかの代替ベースライン条件よりも安静時に大幅に高くなりました。安静時のこの活動の上昇は、記憶機能に関連するタスク条件中の活動を減少、消失、または符号を反転させる効果がありました。これらの結果は、安静期間が重要な認知活動と関連しており、したがって認知タスクの最適なベースラインではないことを示しています。ベースライン条件と活性化条件を識別するには、多くの情報を解釈する必要があります。これには、呼吸のような単純な状況も含まれます。被験者が5秒に1回の規則的な呼吸をしていて、10秒ごとに呼吸停止が発生する場合、周期的な呼吸停止によってデータに他のばらつきが生じ、同一のデータが得られる可能性があり、その結果、データが損なわれる。
fMRIやMRIなどの神経画像法は、スキャン中に実施される認知課題に対する特定の脳領域の活性化を測定する。この間に得られたデータにより、認知神経科学者は認知機能における特定の脳領域の役割に関する情報を得ることができる。[ 85 ]しかし、研究者が特定の脳領域が以前にラベル付けされた認知プロセスの活性化を特定すると主張する場合、問題が生じる。[ 86 ]ポルドラック[ 87 ]はこの問題を明確に説明している。
逆推論は、発見したことを肯定するという論理的誤謬を示していますが、この論理は、特定の結果が特定の出来事のみによって生成される場合によって裏付けられる可能性があります。脳と脳機能に関して言えば、特定の脳領域が1つの認知プロセスのみによって活性化されることはめったにありません。 [ 87 ]逆推論の正当性を向上させるためのいくつかの提案には、関心のある脳領域での応答の選択性を高めることと、問題となっている認知プロセスの事前確率を高めることの両方が含まれています。[ 87 ]しかし、Poldrack [ 85 ]は、逆推論は結果を解釈するための直接的な手段ではなく、さらなる調査の方向付けのガイドとしてのみ使用されるべきであると示唆しています。
順推論は、脳活動のパターンを使用して競合する認知理論を区別するデータ駆動型の手法です。認知心理学の解離論理や哲学の順推連鎖と共通の特徴を持っています。たとえば、ヘンソン[ 88 ]は、認識記憶に関して 「単一プロセス理論対二重プロセス理論」の議論に対する順推論の貢献について論じています。順推論は、「記憶判断対既知判断」を区別する際に質的に異なる2つの脳活動パターンが存在することを示すことで、二重プロセス理論を支持しています。順推論の主な問題点は、相関法であることです。したがって、認知プロセス中に活性化される脳領域が、そのプロセスの実行に完全に必要であると確信することはできません。[ 85 ]実際、まさにそれを示す多くの既知の事例があります。たとえば、古典的条件付け中に海馬が活性化されることが示されていますが[ 89 ]、病変研究では、古典的条件付けは海馬なしでも起こり得ることが示されています。[ 90 ]
fMRI研究の参加者にとって最も一般的なリスクは閉所恐怖症[ 91 ]であり、妊婦がスキャンを受けることによるリスクも報告されている[ 92 ] 。スキャンセッションでは、強力な静磁場内の電流が急速に切り替わることで勾配コイルに誘起されるローレンツ力による大きな高周波ノイズも参加者に発生する。勾配の切り替えは体内に電流を誘起し、神経のチクチク感を引き起こすこともある。ペースメーカーなどの埋め込み型医療機器は、これらの電流によって誤作動を起こす可能性がある。励起コイルの高周波磁場は体を温める可能性があり、発熱、糖尿病、循環器系の問題を抱えている人はより注意深く監視する必要がある。金属製のネックレスやその他の宝飾品による局所的な火傷もリスクとなる[ 93 ] 。
強力な静磁場は、近くの重金属物体を引き寄せ、それらを飛翔体に変えることで損傷を引き起こす可能性がある。[ 94 ]
非常に強力な静磁場であっても、生物学的に害を及ぼすリスクは証明されていません。[ 95 ] [ 96 ]しかし、 MRIスキャンの遺伝毒性（すなわち、潜在的に発がん性）効果は、生体内および生体外で実証されており、[ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ]最近のレビューでは、「予防原則に従って、不必要な検査を避けるために、さらなる研究と慎重な使用が必要である」と推奨されています。[ 96 ] MRIの遺伝毒性効果とCTスキャンの遺伝毒性効果を比較したKnuutiらは、MRI後に検出されたDNA損傷は電離放射線を使用したスキャン（低線量冠動脈CT血管造影、核医学画像、およびX線血管造影）によって生じるレベルと同程度であったにもかかわらず、この損傷が発生するメカニズムの違いから、MRIの癌リスクは、もしあるとしても、不明であると報告しています。[ 101 ]
最初のfMRI研究では、他の手法で課題との相関が知られている脳活動を用いて、この技術の有効性が検証されました。2000年代初頭には、fMRI研究によって新たな相関関係が発見され始めました。しかし、技術的な欠点から、研究者たちは臨床研究と基礎研究の両方の検出力を高めるための、より高度な手法を模索するようになりました。
MRIは一般的に、EEGやMEGよりも空間分解能が高いが、単一ユニット電極などの侵襲的な検査ほどの分解能はない。一般的な分解能はミリメートル単位だが、超高解像度MRIやMRスペクトロスコピーでは数十マイクロメートルの分解能が得られる。これには7 テスラの磁場、ラットなどの小動物に装着できる小型のスキャナー、そして微細な酸化鉄などの外部造影剤が用いられる。人間に装着するにはより大きな口径のスキャナーが必要となるため、特に磁場を均一にする必要がある場合は、より高い磁場強度を実現するのが難しくなる。また、BOLDなどの内部造影剤、あるいは酸化鉄のような毒性のない外部造影剤も必要となる。
並列イメージングは、空間分解能を向上させるもう一つの技術です。これは、励起と受信に複数のコイルを使用します。空間分解能は、使用するコイル数の平方根に比例して向上します。これは、コイルを並列に組み合わせ、サンプリングにギャップを設けて重複する領域をサンプリングするフェーズドアレイ、または励起コイルとは別に、より高密度の受信コイル群である大規模コイルアレイのいずれかで行うことができます。ただし、これらは脳表面からの信号はよりよく拾いますが、海馬などの深部構造からの信号はあまりよく拾いません。
fMRIの時間分解能は、(1)血流を増加させるフィードバック機構の動作が遅いこと、(2)スライスを再度サンプリングする前に正味磁化が回復するまで待たなければならないこと、(3)脳全体または関心領域をカバーするために複数のスライスを取得しなければならないことによって制限されます。時間分解能を向上させる高度な技術は、これらの問題に対処します。複数のコイルを使用すると、取得時間が使用するコイルに正確に比例して速くなります。もう1つの技術は、信号のどの部分が重要でないかを決定し、それらを破棄することです。これは、空間マップで頻繁に繰り返される画像セクション（つまり、画像に周期的に点在する小さなクラスター）またはまれに繰り返されるセクション（より大きなクラスター）のいずれかです。最初のk空間のハイパスフィルタは、スタンフォード大学のGary H. Gloverと同僚によって提案されました。これらのメカニズムは、研究者が活性化画像の予想される形状を把握していることを前提としています。
一般的な勾配エコーEPIでは、スライス内に2つの勾配コイルを使用し、まず一方のコイルをオンにしてからもう一方のコイルをオンにして、k空間で一連のラインをトレースします。両方の勾配コイルをオンにすると、同じグリッド空間をより速くカバーする角度のついたラインを生成できます。また、両方の勾配コイルを特定の順序でオンにして、k空間で螺旋形状をトレースすることもできます。この螺旋イメージングシーケンスは、勾配エコーシーケンスよりも高速に画像を取得できますが、ボクセル空間に戻すにはデータがグリッド形式（水平方向と垂直方向の両方で等間隔の点のセット）である必要があるため、より多くの数学的変換（およびそれに伴う仮定）が必要です。
BOLDコントラストは血流に依存しますが、血流は刺激に対する反応が遅く、ノイズの影響を受けやすいです。現在、コントラストを向上させるために検討されている他のバイオマーカーには、温度、酸性度/アルカリ度（pH）、カルシウム感受性剤、ニューロン磁場、ローレンツ効果などがあります。温度コントラストは、脳の活動による脳温の変化に依存します。グルコースの初期燃焼により温度が上昇し、その後の新鮮で冷たい血液の流入により温度が低下します。これらの変化は組織の磁気特性を変化させます。内部コントラストの測定は非常に困難なため、ツリウム化合物などの外部剤を使用して効果を高めます。pHに基づくコントラストは、脳細胞が活動したときの酸性/アルカリ性バランスの変化に依存します。これも多くの場合、外部剤を使用します。カルシウム感受性剤は、MRIをカルシウム濃度に対してより敏感にします。カルシウムイオンは、活動中のニューロンの細胞シグナル伝達経路のメッセンジャーであることが多いです。ニューロン磁場コントラストは、ニューロンの発火による磁気的および電気的変化を直接測定します。ローレンツ効果イメージングは、強い静電場内で電流を流している活動ニューロンの物理的な変位を測定しようとするものである。[ 102 ]
血管空間占有率（VASO）は、脳血流量（CBV）の変化を測定するもので、BOLDよりも神経活動のより明確な指標です。信号強度はCBVに反比例し、典型的な信号変化は約-1.5%です。これは、血液と周囲組織のT₁差に依存しています。[ 103 ] VASOは血液信号を無効化するため、MR信号に対する大静脈の寄与を排除し、脳活動を近くの排出静脈に誤って局在させるリスクを低減し、高い空間特異性を実現するため、この技術は層特異的fMRIに適しています。VASOは、脳酸素代謝率や酸素抽出率などの生理学的パラメータを確実に定量化できます。ただし、このアプローチは、BOLD信号に依存する技術と比較していくつかの制限があります。VASOは一般的に感度、SNR、CNRが低く、画像化効率が低く、動きによるアーチファクトの影響を受けやすいです。[ 104 ]
バランス定常自由歳差（bSSFP）fMRI：bSSFPは、最適化された磁化使用により高いSNR効率を提供し、高いtSNRにつながります。また、短い読み出しにより歪みが低減され、GRE-EPIと比較して磁化率による歪みと信号ドロップアウトが最小限に抑えられます。マルチショット、スパイラル、ラジアル軌道などの高度な短い読み出し戦略と互換性があります。ただし、bSSFPは、オフ共鳴効果によるバンディングアーチファクトが発生しやすく、T₂/T₁、拡散、オフ共鳴の影響を受ける複雑なコントラストメカニズムを持っています。また、GREシーケンスと比較してSARが高くなる傾向があります。[ 105 ] パスバンドbSSFP：このバリアントは、広い周波数範囲（1/TRの約75%）にわたって平坦な振幅応答を示します。そのコントラストはT₂ベースで、磁化率勾配の拡散と血管内T₂変化によって駆動され、周波数シフトに対する感度は低くなっています。ロングTE GREよりもコントラストは低いものの、オフ共鳴やシム変動に対するロバスト性に優れており、最小限の位相サイクルで効率的な全脳カバレッジを実現できます。より大きなフリップ角を使用して、パスバンド領域で動作させることができます。トランジションバンドbSSFP: このタイプは、狭い周波数範囲（1/TRの約10～15%）で動作し、振幅と位相の応答が急峻です。BOLD感度は周波数駆動型で、小さな周波数シフトが大きな信号変化を引き起こし、高い機能的コントラスト（10～40%）が得られる可能性があります。ただし、このため、ボクセルのベースライン共鳴周波数に大きく依存し、シミング品質が重要となり、複数回の取得なしでは全脳カバレッジが困難になります。アプリケーション: bSSFP技術は、特に低磁場または低SNRの脳領域において、層特異的イメージングや高SNRと優れた時間分解能を必要とする研究に有益です。
マルチエコー・マルチコントラスト（SAGE）fMRI：SAGE技術は、マルチグラジエントエコー（MGE）の高い感度とスピンエコー（SE）の微小血管特異性を組み合わせることを目的としています。複数のグラジエントエコーとスピンエコー（例：2つのGRE、2つの非対称SE、1つのSE）を同時に取得し、さまざまなT₂*値にわたってコントラスト対ノイズ比（CNR）と時間的信号対ノイズ比（tSNR）を最適化します。エコーは、GREと同様にT₂*-BOLDコントラスト（wT₂*）を強調するか、SEと同様にT₂-BOLDコントラスト（wT₂）を強調するように重み付けできます。たとえば、wT₂*重み付けでは、再フォーカシング前のGREと非対称スピンエコー（ASE）を使用し、wT₂重み付けでは、再フォーカシング後のASEと純粋なSEを使用します。この方法は、血管生理学に焦点を当てた研究や、スキャン間のばらつきを避ける必要がある場合に特に有用です。ただし、マルチバンド（MB）やSENSEなどの加速法に依存している点が欠点です。
サイレント fMRI: 3D ラジアル回転超高速イメージングシーケンス (RUFIS) に基づく Looping Star は、時間多重化勾配再フォーカシングを追加することで RUFIS/ゼロエコー時間 (ZTE) を強化します。これにより、初期 FID (TE ≈ 0) を超えたマルチエコー取得が可能になり、重要な T₂* BOLD コントラストが得られます。主な利点は、音響ノイズが大幅に低減され、従来の GRE-EPI より約 25 dBA 静かになることです (約 98% の低減)。制限事項には、補正が必要なエコー混合アーチファクトの可能性、および GRE-EPI と比較して tSNR と BOLD 感度が低下する可能性があることが含まれます。研究によると、Looping Star は GE-EPI と同様の活性化ネットワークを特定しますが、tSNR が低いため、活性化範囲が縮小し、T 値が低くなる可能性があることが示されています。[ 106 ] BOLD 感度は GE-EPI と比較して約 69.5% であることがわかりました。応用例：サイレントfMRI技術は、聴覚課題（刺激に関連したスキャナーノイズを回避するため）、小児研究、または大きな音に敏感な被験者の検査において特に有用である。
いくつかの実験では、人々のブランド嗜好の神経相関が示されています。Samuel M. McClure はfMRI を使用して、人々がラベルのない Coke を飲む場合と比べて、コカ・コーラを意識的に飲んだ場合の方が背外側前頭前野、海馬、中脳の活動が活発になることを示しました。 [ 107 ] 他の研究では、男性のスポーツカーへの嗜好を特徴づける脳活動や、9/11 攻撃の画像を含む選挙広告に対する民主党員と共和党員の反応の違いさえも示されています。ニューロマーケティング企業は、これらの研究を従来の調査手法よりもユーザーの嗜好を調査するための優れたツールとして利用しています。そのような企業の 1 つは BrightHouse [ 108 ]でしたが、現在は閉鎖されています[ 109 ]。もう 1 つは英国オックスフォードに拠点を置く Neurosense [ 110 ]で、 fMRI をマーケティング活動の一部としてどのように活用できるかを顧客にアドバイスしています[ 111 ] 。3つ目はカリフォルニアの Sales Brain です[ 112 ] 。
fMRIを嘘発見に利用するために設立された企業は少なくとも2社あり、No Lie MRIとCephos Corporationである。[ 113 ] No Lie MRIはサービスに5000ドル近い料金を請求している。これらの企業は、ハーバード大学のジョシュア・グリーンによる研究など、嘘をつこうと考えている人の前頭前野がより活発になることを示唆する証拠に依拠している。 [ 114 ]
しかし、これらの技術が法廷で使用するのに十分信頼できるかどうかについては、依然としてかなりの議論がある。[ 115 ]いくつかの研究では、全体的に正の相関関係があるものの、結果には大きなばらつきがあり、場合によっては結果を再現することがかなり難しいことが示されている。[ 116 ]テネシー州の連邦治安判事は、そのようなスキャンは科学的証拠の法的基準を満たしていないという理由で、被告の真実を述べているという主張を裏付けるfMRI証拠を禁止した。[ 117 ]ほとんどの研究者は、現実の状況でfMRIが嘘を検出する能力は確立されていないことに同意している。[ 8 ] [ 118 ]
fMRIの使用は、その歴史を通じて法的な議論から除外されてきました。fMRIを支持する証拠に欠陥があるため、この技術の使用は許可されていません。まず、fMRIの正確性を支持する証拠のほとんどは、確固たる事実に基づいて管理された状況下で実験室で行われたものです。この種のテストは現実の生活には当てはまりません。現実の生活のシナリオは、他の多くの影響要因によってはるかに複雑になる可能性があります。[ 119 ]典型的な嘘以外にも、BOLDに影響を与える多くの要因があることが示されています。薬物の使用が脳の血流を変化させ、BOLDテストの結果に劇的な影響を与えることを示すテストが行われています。さらに、統合失調症や強迫的な嘘などの疾患や障害を持つ人も異常な結果につながる可能性があります。最後に、fMRIスキャンに関連する倫理的な問題があります。このBOLDテストは、fMRIがプライバシーの侵害であるかどうかについての論争を引き起こしました。人々が考えていることをスキャンして解釈できることは不道徳であると考えられる可能性があり、論争は今も続いています。[ 120 ]
これらの要因などにより、fMRIの証拠はあらゆる形態の法制度から除外されています。テストがあまりにも制御されておらず、予測不可能です。したがって、fMRIが法制度の観点から有効とみなされるようになるには、さらに多くのテストが必要であると述べられています。[ 121 ]
一部の学者は、fMRI研究の統計分析に問題があると批判しており、多くの場合、検出力が低くサンプル数が少ない研究に基づいている。[ 122 ] [ 123 ]他のfMRI研究者は、自分たちの研究は妥当であると擁護している。[ 124 ] 2018年に、ターナーらは、サンプル数が少ないことがタスクベースのfMRI研究の再現性に影響すると示唆し、少なくとも100人の参加者がいるデータセットでも結果が十分に再現されない可能性があると主張したが、[ 125 ]それについては議論がある。[ 126 ] [ 127 ]
実在するが風刺的なfMRI研究の一つでは、死んだ鮭にさまざまな感情状態の人間の写真を見せた。著者らは、一般的に使用されている2つの異なる統計検定によると、鮭の脳の領域が意味のある活動を示唆している証拠を提示した。この研究は、典型的なfMRIスキャンのボクセルの数が多く、多重比較の問題があるため、fMRI研究におけるより慎重な統計分析の必要性を強調するために使用された。[ 128 ] [ 129 ] 2010年に論争が公になる前は、発表されているfMRIに関する研究の25～40%が修正された比較を使用していなかった。しかし、2012年までにその数は10%に減少した。[ 130 ]タイム誌に寄稿したサリー・サテル博士は、脳スキャンには科学的価値があるが、個々の脳領域はしばしば複数の目的を果たしており、報道でよく使用される「逆推論」は誤った結論を導き出す可能性が非常に高いと警告した。[ 131 ] 2015年に、fMRI計算に統計的なバグが見つかり、2015年以前の少なくとも40,000件のfMRI研究が無効になった可能性が高いことが判明し、研究者らはバグ修正前の結果は信頼できないと示唆している。[ 132 ] [ 133 ] さらに、ソフトウェアのパラメータをどのように設定するかによって偽陽性率が決まることが後に示された。言い換えれば、ソフトウェアのパラメータを変更することで研究結果が決まる可能性がある。[ 134 ]
2020年、fMRIを最初に用いた研究者の1人であるデューク大学のアハマド・ハリリ教授は、個人に対するfMRIの信頼性を検証する大規模な実験を行った。この研究では、fMRIを用いた心理学分野の56の論文からプロトコルをコピーした。その結果、fMRIは個々のケースに関しては信頼性が低いが、一般的な人間の思考パターンに関しては信頼性が高いことが示唆された。[ 135 ] [ 136 ] [ 137 ]
Nature Neuroscience誌に掲載された2025年の研究では、fMRIのBOLD信号は神経活動の変化と一貫して関連していないことがわかった。[ 138 ] [ 139 ]
我々の結果は、空間的に局所化された BOLD コントラストの増加が、神経活動の増加を直接的かつ単調に反映していることを明確に示している。
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