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| ビタミンB12欠乏症 | |
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| その他の名前 | 低コバラミン血症、コバラミン欠乏症 |
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| ビタミン B 12欠乏症の頸髄の画像。亜急性複合変性を示しています。(A) 正中矢状方向の T2 強調画像では、脊髄の頸部路の後部に線状の高信号が見られます (黒矢印)。(B) 軸方向の T2 強調画像では、後柱の選択的関与が明らかになっています。 | |
| 専門 | 神経学、血液学 |
| 症状 | 思考力の低下、疲労感、抑うつ、イライラ、異常感覚、反射神経の変化[1] |
| 合併症 | 巨赤芽球性貧血、脳と神経系への不可逆的な損傷[2] |
| 原因 | 吸収不良、摂取量の減少、必要量の増加[1] |
| 診断方法 | 成人の血中濃度が148～185 pmol/L（200～250 pg/mL）未満[2] |
| 防止 | 高リスク者へのサプリメント[2] |
| 処理 | 経口または注射による補給[3] |
| 頻度 | 6%（60歳未満）、20%（60歳以上）[4] |
ビタミンB12欠乏症はコバラミン欠乏症とも呼ばれ、血液と組織中のビタミンB12濃度が正常値より低い病状です。[5]症状は、全くない状態から重度まで様々です。[1]軽度の欠乏症では、症状がほとんどないか全く現れない場合があります。[1]中程度の欠乏症では、疲労感、頭痛、舌の痛み、口内炎、息切れ、失神、心拍数の増加、低血圧、顔色不良、脱毛、思考力の低下、重度の関節痛、およびチクチク感、しびれ、耳鳴りなどの異常感覚を含む神経症状の始まりが起こることがあります。[1]重度の欠乏症には、心機能の低下の症状のほか、反射神経の変化、筋肉機能の低下、記憶障害、視力低下、易刺激性、運動失調、嗅覚と味覚の低下、意識レベルの低下、うつ病、不安、罪悪感、精神病などのより重篤な神経症状が含まれる場合があります。[1]治療せずに放置すると、これらの変化の一部は永久的なものになる可能性があります。[1] [6]治療により回復可能な一時的な不妊症が発生する場合があります。[1] [7]巨赤芽球性貧血として知られる、発見が遅れるタイプの貧血は、常に存在するわけではありませんが、しばしば存在します。[2]ビーガンの母親から完全に母乳で育てられた乳児では、欠乏症が検出されず治療されないと、成長不良、発達不良、運動障害につながる可能性があります。[2]
原因は通常、ビタミンB12の吸収不良を引き起こす病態、特に悪性貧血における自己免疫性胃炎に関連しています。[8] 吸収不良を引き起こすその他の病態には、胃の外科的切除、膵臓の慢性炎症、腸内寄生虫、プロトンポンプ阻害薬、H2受容体遮断薬、メトホルミンの長期使用などの特定の薬剤、および一部の遺伝性疾患などがあります。[1] [9]欠乏症は、ベジタリアンやビーガンの食事、および栄養失調者などの不十分な食事摂取によっても引き起こされる可能性があります。[1]欠乏症は、 HIV/AIDS患者などの身体の必要性の増加や、赤血球寿命の短縮によって引き起こされる場合があります。[1]診断は通常、成人のビタミンB12の血中濃度が148～185 pmol/L（200～250 pg/mL）未満であることに基づいて行われます。[ 2 ]血清濃度が誤って高くなったり正常になったりすることがあるため、診断は必ずしも簡単ではありません。 [10]メチルマロン酸値の上昇も欠乏症の兆候となる場合があります。[2]ビタミンB12の値が148～221 pmol/L（200～300 pg/mL）の範囲で低いか限界値である人は、典型的な神経学的または血液学的徴候や症状を示さない場合があります。[2]
治療は、経口または注射によるビタミン B 12の補給です。 [3]最初は高用量で毎日摂取し、症状が改善するにつれて、投与頻度を減らして用量を減らしていきます。[3]可逆的な原因が見つかった場合は、可能であればその原因を修正する必要があります。[11]可逆的な原因が見つからない場合、または見つかったとしても除去できない場合は、通常、生涯にわたるビタミン B 12の投与が推奨されます。 [12]鼻スプレーも利用できます。[2]ビタミン B 12欠乏症はサプリメントで予防でき、妊娠中のベジタリアンやビーガンに推奨されており、他の人にも害はありません。[2]ビタミン B 12による毒性のリスクは低いです。[2]
米国と英国では、60歳未満の人の約6％、60歳以上の人の20％にビタミンB12欠乏症がみられると推定されています。 [4]ラテンアメリカでは約40％が影響を受けていると推定されており、アフリカとアジアの一部では80％にまで達する可能性があります。[1]限界欠乏症ははるかに一般的であり、西洋の人口の最大40％に発生する可能性があります。[2]
兆候、症状、合併症
ビタミンB12欠乏症はゆっくりと現れ、時間の経過とともに悪化し、他の病気と混同されることがよくあります。[14]体が体調不良に慣れてしまうため、気づかれないことがよくあります。
ビタミンB12欠乏症は、貧血、神経系および消化器系の機能障害を引き起こす可能性があります。[15] [16] [17]軽度の欠乏症では目立った症状が現れない場合もありますが、正常値よりやや低いレベルでは、疲労感、脱力感、ふらつき、頭痛、めまい、呼吸の速さ、心拍数の上昇、手足の冷え、微熱、震え、寒さに耐えられない、あざや出血しやすい、皮膚が青白くなる、血圧が低下する、舌の痛み、胃のむかつき、食欲不振、体重減少、便秘、下痢、激しい関節痛、手足のしびれやチクチク感（針で刺されたような感覚）などの異常な感覚、耳鳴りなどのさまざまな症状が現れることがあります。[18] [19] [20] [21]関連する症状は多岐にわたり、口角炎、口内炎、歯茎からの出血、脱毛や薄毛、白髪、疲労感、目の周りのくま、爪の脆弱性などが挙げられます。[6]
重度のビタミンB12欠乏症は神経細胞にダメージを与える可能性があります。[7]これが起こると、ビタミンB12欠乏症は感覚喪失、足の感覚喪失、歩行困難、バランスの悪さ、視力低下、反射神経の変化、筋力低下、嗅覚と味覚の低下、意識レベルの低下、気分の変化、記憶喪失、うつ病、神経過敏、不安、不器用さ、見当識障害、精神病、そして重症の場合は認知症を引き起こす可能性があります。[22] [23]組織の欠乏は神経細胞、骨髄、皮膚に悪影響を及ぼす可能性があります。 [5]
重度の欠乏症のさらなる合併症は、亜急性連合性脊髄変性症として知られる神経学的複合体である。[24] [25]また、索状脊髄症、[26]または索状脊髄症とも呼ばれる。[25] この複合体は、以下の症状から構成される。
末梢感覚運動症状または脊髄の亜急性連合変性症の存在は、葉酸欠乏症ではなくビタミンB12欠乏症の存在を強く示唆する。メチルマロン酸は、ビタミンB12によって適切に処理されない場合、ミエリン鞘内に残り、脆弱性を引き起こす。認知症やうつ病もこの欠乏症に関連していることが知られており、これはおそらくホモシステインをメチオニンに変換できないためにメチオニンが不足することによるものと考えられる。メチオニンは、いくつかの神経伝達物質の生成に必要な補因子である。これらの症状はそれぞれ、単独で、または他のものと一緒に発生する可能性がある。ビタミンB12は脳の発達に不可欠である。その欠乏は神経発達の問題を引き起こす可能性があるが、早期治療により部分的に回復できる可能性がある。[27]ビタミンB12療法で回復できる認知症症例はごく一部であることが判明している。[28] 耳鳴りはビタミンB12欠乏症と関連している可能性がある。[29]
ビタミンB12欠乏症は、特定の摂食障害や食事制限を伴うことがあります。[30]
悪性貧血
悪性貧血は、胃壁細胞を攻撃する抗体を生成する自己免疫反応によって引き起こされる疾患であり、ビタミン B 12の吸収に必要な内因子の生成を妨げます。[1] [2]これは、先進国におけるビタミン B 12欠乏性貧血の主な最も一般的な原因であり、 [2]次の 3 つの症状を特徴とします。
- 骨髄前巨赤芽球症を伴う貧血（巨赤芽球性貧血）。これはDNA 合成（具体的にはプリンとチミジン）の阻害により起こります。
- 胃腸症状：軽度の下痢や便秘などの腸運動の変化、および膀胱や腸のコントロールの喪失。[31]これらは、細胞のターンオーバーが激しい部位で複製を阻害する欠陥のあるDNA合成によるものと考えられます。また、胃の壁細胞に対する自己免疫攻撃の結果である可能性もあります。「スイカ胃」（GAVE）および悪性貧血との関連があります。 [32] [33]
- 神経症状：感覚または運動障害（反射の欠如、振動または触覚の低下）、脊髄の亜急性複合変性、または発作。[34] [35]小児における障害症状には、発達遅延、退行、易刺激性、不随意運動、および筋緊張低下などがある。[36]
乳児の場合、母親の栄養失調や悪性貧血により神経症状が起こることがあります。これには成長不良、無関心、食欲不振、発達退行などが含まれます。ほとんどの症状は栄養補給で解消しますが、発達や認知の問題が残る場合があります。[37]
子孫の代謝リスク
ビタミン B 12は、妊娠中に増加する胎児の代謝要求をサポートするために不可欠な重要な微量栄養素です。 [38]妊婦のB 12欠乏症はますます一般的になりつつあり[39]、肥満の増加、[39]ボディマス指数 (BMI) の上昇、[40]インスリン抵抗性、[38]妊娠糖尿病、および後年の 2 型糖尿病 (T2D) など、母体の健康に重大な影響を与えることが示されています。[41]イギリスの妊娠中の非糖尿病白人集団を対象とした研究では、BMI が 1% 増加するごとに、循環 B 12が 0.6% 減少することがわかりました。[38]さらに、雌羊を対象とした動物実験では、受胎前後の B 12、葉酸、メチオニンを制限した食事により、子孫の肥満、血圧、インスリン抵抗性が高くなることが示され、これは DNA メチル化パターンの変化によって説明できます。[42]
ビタミンB 12と葉酸はどちらも1炭素代謝サイクルに関与しています。このサイクルでは、ビタミンB 12 は、ホモシステインからメチオニンへのメチル化に関与する酵素であるメチオニン合成酵素の必須の補因子です。[43] DNAメチル化は遺伝子の機能に関与しており、哺乳類の重要なエピジェネティック制御メカニズムです。このメチル化は、食事からのビタミンB 12などのメチル供与体に依存しています。 [44]ビタミンB 12欠乏は、マイクロRNAなどの他のエピジェネティックモジュレーターに加えて、DNAのメチル化パターンに影響を与える可能性があり、遺伝子の発現の変化につながります。[45] [46]その結果、遺伝子発現の変化は、胎児の成長障害や非感染性疾患のプログラミングを媒介する可能性があります。[47] [45]
妊娠中のビタミンB12と葉酸の状態は、出生時の低体重[39] [48]、早産[48] 、インスリン抵抗性および肥満[38] [40]のリスク増加と関連している。さらに、神経管欠損（NTD）[49] [50] [51] [52]、髄鞘形成遅延または脱髄[37] [53]を含む胎児および新生児の有害な結果と関連している。インドで実施されたプネ母親の栄養研究で示されているように、母親のB12の状態は、子供のその後の健康を決定する上で重要な場合がある。この研究では、葉酸濃度が高くビタミンB12濃度が低い母親から生まれた子供は、6歳時点で肥満度が高くインスリン抵抗性が高いことがわかった。同じ研究では、妊婦の60％以上がビタミンB12欠乏症であり、これが母親の妊娠糖尿病およびその後の糖尿病のリスクを高めると考えられていた。[40]ビタミンB12と代謝結果の間のメカニズムを理解し、母親と子孫の健康を改善するための介入を提供するためには、縦断的コホート研究またはランダム化比較試験を増やす必要がある。[54]
心臓代謝疾患の結果
複数の研究で、ビタミンB12と肥満、インスリン抵抗性、心血管疾患の発症などの代謝性疾患の結果との関連性が調査されています。[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]ビタミンB12を10年間にわたって補給した長期研究では、太りすぎまたは肥満の人の体重増加レベルが低下しました（p < 0.05）。[58]
肥満とビタミンB12の低下との関係を説明できるメカニズムはいくつかある。ビタミンB12は主要な食事性メチル供与体であり、代謝の1炭素回路に関与しており、最近のゲノムワイド関連（GWA）解析では、DNAメチル化の増加が成人のBMIの上昇と関連していることが示されており、[59]結果的にビタミンB12の欠乏はDNAメチル化を阻害し、非感染性疾患のリスクを高める可能性がある。ビタミンB12は、1炭素回路でメチルマロニルCoAをスクシニルCoAに変換する補酵素でもある。この反応が起こらないと、メチルマロニルCoAレベルが上昇し、脂肪酸酸化の律速酵素（CPT1 –カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ）が阻害され、脂肪生成とインスリン抵抗性につながる。[60]さらに、肥満者のビタミンB12濃度の低下は、短期間の食事制限の繰り返しと、成長と体表面積の増加に伴うビタミンB12必要量の増加に起因すると考えられています。[ 55] [61]また、肥満者のビタミンB12濃度が低いのは、微量栄養素密度の低い食事を摂取するという誤った食習慣の結果であるという仮説もあります。[62]最後に、ビタミンB12は赤血球の生成に関与しており、ビタミンB12が欠乏すると貧血になり、疲労感や運動意欲の低下を引き起こします。[58]
心血管疾患（CVD）とビタミンB 12の関係についての調査は限られており、ビタミンB 12による一次介入が心血管疾患を低下させるかどうかについては依然として議論がある。[63]ビタミンB 12が欠乏すると、メチオニン回路におけるホモシステインの再メチル化が損なわれ、ホモシステイン濃度が上昇する可能性がある。[64]ホモシステイン濃度の上昇と心血管疾患のリスク増加を関連付ける証拠は多数あり、[65]ホモシステインを低下させる治療により、心血管反応性と凝固因子が改善した。[66]メタボリックシンドロームの成人では、ビタミンB 12レベルの低い人は、健康な人と比較してホモシステインレベルが高かった。[67]したがって、ビタミンB 12欠乏は、肥満の人の心血管疾患の発症リスクを高める可能性がある。 [55]あるいは、ビタミンB12のレベルが低いと炎症誘発性タンパク質のレベルが上昇し、虚血性脳卒中を引き起こす可能性がある。[68] [69]
ビタミンB12はエネルギー代謝に重要であり、ホモシステインと関係があり、体重増加を調整する可能性があるため、肥満者のビタミンB12欠乏症をスクリーニングすることが重要です。[ 62 ]遺伝子マーカーを使用してビタミンB12と肥満の因果関係をテストするには、より多くの研究が必要です。[ 70 ]いくつかの研究では、肥満者のビタミンB12欠乏症は報告されていません。 [71] [72] [73] [74]最後に、19以上の研究で実施された最近の文献レビューでは、BMIと循環ビタミンB12の間に逆相関の証拠は見つかりませんでした。[70]
これまでの臨床研究や集団ベースの研究では、ビタミン B 12欠乏症は 2 型糖尿病の成人に多くみられることが示されている。[75] [76] Kaya らは、多嚢胞性卵巣症候群の女性を対象に研究を行い、インスリン抵抗性のある肥満女性は、インスリン抵抗性のない女性に比べてビタミン B 12濃度が低いことを発見した。 [77]同様に、ヨーロッパの青年を対象に実施された研究では、高脂肪と高インスリン感受性がビタミン B 12濃度と関連していた。体脂肪指数が高く、インスリン感受性が高い (HOMA [恒常性モデル評価] 指数が高い) 人は、血漿ビタミン B 12濃度が低かった。[78]さらに、インドで実施された最近の研究では、ビタミン B 12の平均レベルは耐糖能のレベルの上昇とともに低下することが報告されている。例えば、2 型糖尿病の人のビタミン B 12値が最も低く、次に糖尿病前症と正常耐糖能の人がそれぞれ低かった。[79]しかし、中年女性のメタボリックシンドロームの有無にかかわらず、ビタミンB12レベルを調べたところ[80]、インスリン抵抗性（IR）のある人とない人の間でビタミンB12レベルに差は見られませんでした。糖尿病患者のビタミンB12の吸収不良は、メトホルミン療法（2型糖尿病の治療に使用されるインスリン感作薬）を受けている人によるものと考えられています。[81]さらに、2型糖尿病の肥満者は胃食道逆流症を発症しやすく、[82]プロトンポンプ阻害剤を服用しているため、ビタミンB12欠乏症のリスクがさらに高まります。 [ 70]
2011年に7件の研究について実施された文献レビューでは、ビタミンB12の摂取量が少ないと心血管疾患や糖尿病のリスクが高まるという証拠は限られていることがわかった。[ 83 ]しかし、残りの4件の研究では、ビタミンB12と心血管疾患の関連性は確認されなかった。[ 83 ]現在、ビタミンB12の補給が心血管疾患のリスクを軽減することを裏付けるデータはない。5件の前向きコホート研究の用量反応メタ分析では、食事によるビタミンB12の摂取量を増やしても、冠状動脈性心疾患（CHD）のリスクは大幅に変化しないことが報告された。[ 84 ]これら5件の研究のうち、3件は有意ではない正の関連性を示し、2件はビタミンB12の補給と冠状動脈性心疾患の間に逆の関連性を示した（有意なのは1件の研究のみ）。[84]
貧血
ビタミンB12欠乏症は貧血の主な原因の1つです。[16] B12欠乏症が一般的な国では、貧血を発症するリスクが高いと一般的に考えられています。しかし、高齢者、菜食主義者、吸収不良のケース、および一部の遺伝性疾患を除いて、ビタミンB12欠乏症の世界的な貧血発症への全体的な寄与は大きくない可能性があります。[ 85]貧血は、体の組織や臓器に十分な酸素が供給されないため、赤血球が不足している状態と定義されています。ビタミンB12欠乏症によって引き起こされる巨赤芽球性貧血は、赤血球が正常よりも大きく、体の臓器に酸素を運ぶことができないという特徴があります。[7] [8]臨床例では、DNA合成の変化が示されており、ビタミンB12は骨髄での赤血球の生成と成熟に不可欠です。[8]成人患者は、疲労感や脱力感、息切れ、運動不耐性、失神感、頭痛、顔色不良、唇の乾燥、味覚障害など、貧血に関連する症状を医師に報告することが多い。 [8]
悪性貧血は、成人におけるビタミン B 12欠乏性貧血の最も一般的な原因であり、内因子の欠乏または喪失によるビタミン B 12の吸収不良から生じます。[2] [8] B 12補給に対する血液学的対策の影響を評価した研究は比較的少ないです。184 人の未熟児を対象としたある研究では、毎月ビタミン B 12注射 (100 μg) を受けた人、またはビタミン B 12と葉酸 (100 μg/日) のサプリメントを摂取した人は、葉酸のみを摂取した人、またはビタミン B 12注射を受けなかった人と比較して、10～12 週間後にヘモグロビン濃度が高かったことが報告されました。[86]欠乏症のメキシコの成人女性と未就学児では、ビタミン B 12補給は血液学的パラメータに影響を与えなかったことがわかりました。 [87] [88]
エージング
高齢者では、ビタミン B 12欠乏症は黄斑変性症の発症や虚弱リスクと関連している。 [89]黄斑変性症は、高齢者における重度で不可逆的な視力喪失の主な原因である。[90] [91]黄斑変性症には、家族歴、遺伝、高コレステロール血症、高血圧、日光曝露、ライフスタイル（喫煙や食事）など、いくつかの危険因子が関連している。[92] [93] [94]ビタミン B 12、 B 6、葉酸を 7 年間毎日補給すると、血管疾患リスクが高い女性（n=5,204）の加齢黄斑変性症リスクを 34% 低減できることが示されている。 [95]しかし、別の研究では、非施設型米国人口を代表する 3,828 人のサンプルにおいて、加齢黄斑変性症とビタミン B 12 の状態との関連は見つからなかった。 [96]
虚弱とは、持久力、筋力、生理機能の低下を特徴とする老年期の症状であり、個人の死亡リスクを高め、個人が自立したライフスタイルを送れなくします。[97]虚弱は、骨折、高所からの転落、認知機能の低下、入院頻度の増加などの脆弱性の増加と関連しています。[98]高齢者人口における虚弱の世界的な有病率は 13.9% であり、[99]そのため、虚弱に関連するあらゆる危険因子を排除することが急務となっています。ビタミン B の状態が悪いと、虚弱のリスクが増加することが示されている。2 つの横断的研究では、血清中のビタミン B 12濃度とメチルマロン酸(MMA) 濃度から、ビタミン B 12欠乏が入院期間と関連していることが報告されています。[100]さらに、高齢女性を対象とした別の研究では、ビタミンB12の状態（タンスコバラミンII）に関連する特定の遺伝子変異がエネルギー代謝の低下に寄与し、結果として虚弱性につながる可能性があることがわかりました。[101]ビタミンB12と虚弱性の状態の関係を評価する研究は限られているため、関係を明らかにするにはより長期的な研究が必要です。
神経衰弱
重度のビタミン B 12欠乏症は、脊髄の亜急性複合変性症と関連しており、脊髄の後柱と側柱の脱髄を伴います。 [102]症状には、記憶および認知障害、感覚喪失、運動障害、性格変化、見当識障害、易刺激性、認知症、後柱機能喪失、固有受容覚障害などがあります。[103] [104] [105]ビタミン B 12欠乏症の進行段階では、精神病、妄想、重度のうつ病の症例が観察されており、治療せずに放置すると永久的な障害につながる可能性があります。[102] [103] [104]研究では、ビタミン B 12欠乏症の神経症状は、高用量のビタミン B 12補給による治療後、急速に改善することが示されており、神経症状の改善には迅速な治療が重要であることが示唆されています。[106]
認知機能の低下
高齢者は現在、認知症のスクリーニング検査の際にビタミンB12の状態について評価されている。ビタミンB12濃度と認知状態の関連性を調査した研究では、決定的な結果は得られていない。[89] [107] [108] MMA濃度の上昇は、認知機能低下やアルツハイマー病の減少と関連していることが示されている。[109]さらに、ビタミンB12と葉酸の摂取量が少ないと、前向き研究では脳血管疾患、認知機能低下、認知症のリスク増加に関連する高ホモシステイン血症との関連が示されている。[110]
ビタミン B 12の補給と認知機能の効果を調査した介入研究は限られている。2 つの研究を分析したコクランレビューでは、ビタミン B 12補給が高齢者の認知スコアに与える影響は認められなかった。[111] [更新が必要]高齢者を対象とした最近の縦断的研究では、ビタミン B 12とホロTC のレベルが低く、血漿中の tHcy と MMA のレベルが高い人は、5 年間で脳容積が減少するリスクが高いことがわかった。 [112]ビタミン B 12補給が認知機能に及ぼす影響を変えるには、さらなる介入研究が必要である。[89]
骨粗鬆症
血清ビタミンB 12濃度の低下が骨の健康に及ぼす影響について関心が高まっている。 [113] [114]研究では、血漿tHcyの上昇と骨折リスクの増加との間に関連があることが明らかになっているが、これがtHcyレベルの上昇に関連しているのか、ビタミンB 12レベル（ホモシステイン代謝に関与）に関連しているのかは不明である。[115]米国で実施された第3回NHANESの結果によると、血清MMAの四分位数が高くなるにつれて、個人の骨密度（BMD）が有意に低下し、骨粗鬆症の割合が高くなることが明らかになった（n=男性737人、女性813人）。 [116]悪性貧血の患者では骨の石灰化が不十分であることが判明しており、[117]培養された骨細胞内のビタミンB 12の含有量が骨形成細胞（骨芽細胞）の機能に影響を及ぼすことが示されていることを考えると、[118]ビタミンB12欠乏症は骨の健康状態の悪化と因果関係がある 可能性がある。
ビタミンB12の補給と骨の健康の関連性を調査するランダム化介入試験では、さまざまな結果が得られています。高ホモシステイン血症の骨粗鬆症リスク患者を対象に実施されたある研究では、ビタミンBの補給とBMDの間に肯定的な効果があることがわかりました。[119]しかし、健康な高齢者のグループではBMDの改善は見られませんでした。[120]さらに、ビタミンB12欠乏が骨の石灰化に与える影響とメカニズムを確認するには、対照試験が必要です。[121]
原因
ビタミンB12欠乏症は、吸収障害、食事摂取不足、必要量の増加などによって引き起こされる可能性があります。 [1]ビタミンB12欠乏症のほとんどの症例は吸収障害が原因です。しかし、他の要因によっても起こる可能性があります。[2]
吸収障害
- 内因子の欠乏：内因子は胃の壁細胞で生成されるタンパク質で、回腸でビタミン B 12を吸収するために必要です。内因子の欠乏は、胃で内因子を生成する細胞に対する自己免疫攻撃が原因であることが最も多く、この状態は「悪性貧血」と呼ばれます。[122] [123] [124] PA は、胃の萎縮と壁細胞および内因子に対する抗体の存在を特徴とする疾患である自己免疫萎縮性胃炎の末期と見なすことができます。 [125]また、遺伝性疾患または胃の内壁を損傷する病気により、胃または小腸の全部または一部の外科的切除後に発生することもあります。ルーワイ胃バイパス術や小腸の外科的切除など、胃の全部または一部の切除を伴う胃の手術は、短腸症候群を引き起こします。[126]
- 消化器疾患：ビタミンB12の吸収障害を引き起こす可能性のある疾患には、無酸症、クローン病、セリアック病、慢性膵炎、および一部の腸内寄生虫が含まれる。[127]無酸症（プロトンポンプ阻害薬やヒスタミン2受容体拮抗薬などの薬剤によって人工的に誘発されるものを含む）は、食品タンパク質や唾液結合タンパク質からB12を分解するために酸が必要なため、食品からのB12の吸収不良を引き起こす可能性がある。 [128]このプロセスは、高齢者のB12不足の最も一般的な原因であると考えられており、高齢者は、内因子が正式に低下していなくても、ある程度の無酸症を呈することが多い。[127]このプロセスは、食品中のB12のようにタンパク質に結合していないため、マルチビタミンなどのサプリメントに含まれる少量のB12の吸収には影響しない。[127]寄生虫によって引き起こされるジアルジア症[129]や裂頭条虫症などの感染症も吸収不良を引き起こす可能性があります。吸収障害は、小腸内の細菌の過剰増殖によりビタミンが吸収される盲ループ症候群によっても引き起こされる可能性があります。 [126]ヘリコバクターピロリによって引き起こされるビタミンB12欠乏症は、胃萎縮ではなく、CagA陽性および胃の炎症活動と正の相関関係がありました。 [130]
- 薬物：特定の薬物を長期にわたって使用すると、食事中のビタミンB12の吸収が悪くなることがあります。 [ 1]これには、胸焼けの治療薬や糖尿病の治療薬メトホルミンが含まれます。[131] [132]
- 遺伝性疾患、トランスコバラミン II 欠乏症、またはイメルスルンド・グレースベック症候群が原因となる場合があります。
- 亜酸化窒素への曝露と娯楽目的での使用[133 ]
摂取不足
ビタミンB12は人体では生成できないため、食事から摂取する必要があります。[2]通常、体は動物性食品の摂取から十分なビタミンB12を摂取します。[ 2]卵、肉、牛乳、魚、鶏肉（および一部の食用藻類）などの動物性食品の食事摂取が不十分な場合、欠乏状態になる可能性があります。[134]ビーガン、および程度は低いもののベジタリアンは、栄養補助食品またはビタミン強化食品を摂取しないと、B12欠乏症のリスクがあります。子供はビタミン貯蔵量が少なく、食物摂取カロリーあたりのビタミン必要量が比較的大きいため、食事摂取が不十分なためにB12欠乏症のリスクが高くなります。[ 135 ]
ニーズの増大
体内での必要量の増加は、エイズや溶血（赤血球の破壊）によって起こり、赤血球の生産増加を刺激します。 [1]
機構
生理
体内に蓄えられているビタミン B 12の総量は、成人では 2～5 mg です。約 50% が肝臓に蓄えられていますが、腸管への分泌物により毎日約 0.1% が失われます。腸管内のビタミンがすべて再吸収されるわけではないからです。胆汁はB 12排泄の主な媒体ですが、そのほとんどは腸肝循環によって再利用されます。このメカニズムの極めて効率的なため、肝臓は正常な状態と機能で 3～5 年分のビタミン B 12を蓄えることができます。[136]ただし、食事摂取量が少ない場合に B 12レベルが変化する速度は、いくつかの変数のバランスによって異なります。[137]
食物から活性ビタミン B 12を吸収する人体生理学は複雑です。ビタミン B 12を含む食物を摂取すると、ビタミンは通常タンパク質に結合し、小腸で膵臓から放出されるプロテアーゼによって放出されます。放出された後、ほとんどのビタミン B 12 は、内因子と呼ばれるタンパク質に結合した後、小腸の最後の部分である回腸で吸収されます。
病態生理学
ビタミン B 12欠乏症は、ヒトにおいて臨床的に関連する 2 つの物質の代謝に特に変化を引き起こします。
- ホモシステイン（メチオニン合成酵素によって触媒されるホモシステインからメチオニン）が高ホモシステイン血症を引き起こす
- メチルマロン酸（メチルマロニルCoAからスクシニルCoAへ、このうちメチルマロニルCoAは先行する反応でメチルマロン酸から生成される）
メチオニンは活性化されてS-アデノシルメチオニンとなり、プリンやチミジンの合成、ミエリンの生成、タンパク質/神経伝達物質/脂肪酸/リン脂質の生成、DNAのメチル化を助ける。5-メチルテトラヒドロ葉酸はメチル基を提供し、これがホモシステインとの反応で放出され、メチオニンとなる。この反応には補因子としてコバラミンが必要である。5-メチルテトラヒドロ葉酸の生成は不可逆的な反応である。ビタミンB12がなければ、ホモシステインからメチオニンへの順反応は起こらず、ホモシステイン濃度が上昇し、テトラヒドロ葉酸の補給が止まる。[138]ビタミンB12と葉酸はホモシステインの代謝に関与しているため、高ホモシステイン尿症は欠乏の非特異的マーカーである。メチルマロン酸はビタミンB12欠乏症の検査に使用されますが、特異度は低いです。
神経系
初期の変化には、神経組織の海綿状化、線維の浮腫、組織の欠損などがある。髄鞘は軸線維とともに崩壊する。後期には、神経組織の線維性硬化症が起こる。これらの変化は脊髄の背部と側方脊髄の錐体路に起こり、亜急性連合性脊髄変性症と呼ばれる。[139]病理学的変化は脊髄の後根にも見られ、程度は低いが末梢神経にも見られる。
脳自体の変化はそれほど深刻ではありません。小さな神経線維の崩壊や、 通常は皮質下にあるアストロサイトの蓄積、またグリア細胞の輪状構造を伴う円形出血として起こります。
脳の MRI では、脳室周囲白質の異常が示される場合があります。脊髄の MRI では、脊髄の頸部路の後部に線状の高信号が示され、後柱が選択的に侵されることがあります。
診断
ビタミン B 12欠乏症の診断は、血中濃度が 200 または 250ピコグラム/ml (148 または 185 ピコモル/リットル) 未満の場合に下されます。ビタミン B 12 関連代謝物である血中メチルマロン酸 (MMA) の測定は、一般的に使用されるバイオマーカーです。 [ 2 ]診断には通常複数の検査が必要であるため、欠乏症が最初に疑われることがよくあります。[2] [140]ビタミン B 12欠乏症を確認するためのゴールドスタンダード検査はありません。 [141]
血液検査ではビタミンB12の低値、メチルマロン酸またはホモシステイン値の上昇が見られ、通常の全血球計算では平均赤血球容積の上昇を伴う貧血が示されることがあります。[140]胃壁細胞および内因子に対する抗体の存在は悪性貧血を示唆する可能性があります。[2]
欠乏症は貧血を伴わずに、またはビタミンB12の正常範囲内で発症することがあり、メチルマロン酸またはホモシステイン検査につながる。[2] [4] [142] [143]場合によっては、末梢血塗抹標本が使用されることがあり、これにより大赤血球および分節多形核白血球が示される可能性がある。[140]神経精神症状は血液学的徴候に先行することがあり、多くの場合、ビタミンB12欠乏症の主な症状である。 [144]貧血は、 DNA合成に必要なテトラヒドロ葉酸（THF）を活性化する葉酸によって予防または隠蔽することができる。[145]
しかし、メチルマロン酸値の上昇は、メチルマロン酸血症などの代謝障害にも関連している可能性があります。メチルマロン酸値の上昇にさらにマロン酸値の上昇が伴う場合は、マロン酸・メチルマロン酸混合尿症（CMAMMA）の兆候である可能性があります。 [146]
神経系の損傷が存在し、血液検査で結論が出ない場合は、腰椎穿刺を行って脳脊髄液中のビタミンB12濃度を測定することがあります。[147]骨髄穿刺または生検では、巨赤芽球が見られます。[148]
シリングテストは、ビタミンB12の欠乏を検査するための放射性同位元素を用いた方法であったが、現在は時代遅れとなっている。[140] [149]
血清レベル
血液検査では、血液中のビタミン B 12レベルがわかります。ビタミン B 12欠乏症は判定できますが、必ず判定できるわけではありません。[14]つまり、体内で使用できる「活性」なビタミン B 12と、体内で使用できない「不活性」なビタミン B 12 の両方を測定します。 [150]ビタミン B 12欠乏症は正常レベル内でも検出されるため、診断を行う際には臨床症状を考慮する必要があります。[2]成人の正常血中レベルは、少なくとも 300 pg/mL 以上であると考えられています。[2]一部の研究者は、ビタミン B 12レベルの現在の基準は低すぎると示唆しています。 [151]
処理
治療では、病状の原因と重症度を考慮する必要があります。[6]治療は、経口または注射によるビタミン B 12 の補給によって行われます。 [3]最初は高用量で毎日投与し、その後、病状が改善するにつれて、頻度を減らして低用量にします。[3]可逆的な原因が見つかった場合は、可能であればその原因を修正する必要があります。[11]可逆的な原因が見つからない場合、または見つかったとしても排除できない場合は、通常、生涯にわたるビタミン B 12の投与が推奨されます。[12]より重篤なビタミン B 12欠乏症には、最初は注射が必要です。[3] 2019 年の研究では、重症例では経口 B 12は B 12注射よりも劣ることが示唆されており、「大規模な前向き二重盲検研究では、経口補給が非経口治療と同様にビタミン B 12欠乏症に関連する症状を軽減する効果があるという証拠はありません。」[152]
ビタミンB12欠乏症を治療せずに投与された患者に葉酸を投与すると、貧血が隠れてしまうリスクがあり、治療せずに放置すると、神経系や脳に影響を及ぼす深刻な副作用が長引く可能性があります。[153]
治療の効果を測るために治療中や治療後にビタミンB12の値を測定することは無意味である。 [154]
疫学
ビタミンB12欠乏症は一般的で、世界中で発生しています。米国と英国では、一般人口の約6％が欠乏症を患っています。60歳以上の人では約20％が欠乏症です。発展途上国では、その割合はさらに高く、ラテンアメリカ全体で40％が欠乏症です。アフリカの一部では70％、インドの一部では70～80％が欠乏症です。[1]
世界保健機関（WHO）によると、ビタミンB12欠乏症は、何百万人もの人々に影響を与える世界的な公衆衛生問題であると考えられる。[155]しかし、利用可能な人口ベースのデータが限られているため、世界におけるビタミンB12欠乏症の発生率と有病率は不明である（下表を参照）。
米国、ドイツ、英国などの先進国では、ビタミンB 12の平均濃度は比較的一定しています。[156]国民健康栄養調査（NHANES）のデータでは、1999年から2002年までの米国民の血清ビタミンB 12濃度の有病率が報告されています。 [157] [158]血清ビタミンB 12濃度が148 pmol/L未満の人は、小児および青年の1%未満でした。20～39歳の成人では、濃度がこのカットオフ値を下回った人は3%以下でした。高齢者（70歳以上）では、約6%の人がビタミンB 12濃度がカットオフ値を下回っていました。
さらに、成人の約14～16％と高齢者の20％超に、ビタミンB12の限界枯渇（血清ビタミンB12：148～221 pmol/L）の証拠が見られました。 [ 157 ] [ 158]英国では、国民食事栄養調査（NDNS）が2000～2001年に19～64歳の成人を対象に実施され[159]、1994～95年には高齢者（65歳以上）を対象に実施されました。[160]男性の6％（n = 632）と女性の10％（n = 667）は、血清ビタミンB12濃度が150 pmol/L未満と定義される低濃度でした。生殖年齢（19～49歳）の女性のサブグループでは、11％が血清B12濃度が150 pmol/L未満と低濃度でした（ n = 476）。ビタミンB 12欠乏症の有病率は高齢者で大幅に増加し、高齢者の31%はビタミンB 12レベルが130 pmol/L未満でした。2008年から2011年にかけて実施された最新のNDNS調査では、549人の成人の血清ビタミンB 12が測定されました。[161]男性（19〜64歳）の平均血清ビタミンB 12濃度は308 pmol/Lで、そのうち0.9%の男性は血清B 12濃度が150 pmol/L未満でした。19〜64歳の女性では、平均血清ビタミンB 12濃度は男性（298 pmol/L）よりわずかに低く、3.3%はビタミンB 12濃度が150 pmol/L未満でした。[161]ドイツでは、1998年に出産年齢の女性1,266人を対象に全国調査が実施されました。これらの女性の約14.7％は血清ビタミンB12濃度が148pmol/L未満であった。 [ 162]
非西洋諸国における国レベルでのビタミンB12の状態を報告した研究はほとんどない。[ 163 ]これらの報告された研究のうち、ビタミンB12欠乏症は、ベネズエラの学齢期の子供（11.4%）、[164]メキシコの1～6歳の子供（7.7%）、[165]ベトナムの生殖年齢の女性（11.7%）、[166]ベネズエラの妊婦（61.34%）[164]およびニュージーランドの高齢者（65歳以上）（12%）に蔓延していた。[167]現在、アフリカや南アジアのどの国でも国を代表する調査はない。しかし、これらの国でビタミンB12欠乏症を調査したごく少数の調査は、地方または地区レベルのデータに基づいている。これらの調査では、ビタミンB12欠乏症（< 150 pmol/L）の有病率が高いことが報告されており、ニューデリーでは母乳で育てられた子供の36％、母乳で育てられなかった子供の9％（ n = 2482）でビタミンB12欠乏症が報告されている[168] 。また、インドのマハラシュトラ州プネーでは成人の47％（n = 204 ）でビタミンB12欠乏症が報告されている[169] 。さらに、ケニアのエンブ地区の調査（n = 512）では、ケニアの学齢期の子供の40％がビタミンB12欠乏症であることが明らかになった。 [ 170]
[171]に掲載されている表2より
歴史
1849年から1887年の間に、トーマス・アディソンは悪性貧血の症例を記述し、ウィリアム・オスラーとウィリアム・ガードナーは初めて神経障害の症例を記述し、ヘイエムはこの病態における末梢血中の大きな赤血球を記述して「巨大血球」（現在は大赤血球と呼ばれる）と呼び、パウル・エールリッヒは骨髄中の巨赤芽球を特定し、ルートヴィヒ・リヒハイムは脊髄症の症例を記述した。[172] 1920年代に、ジョージ・ホイップルは、大量の肝臓を摂取するとイヌの失血による貧血が最も早く治ることを発見し、肝臓を食べることで悪性貧血が治療できるという仮説を立てた。[173] エドウィン・コーンは、天然の肝臓製品よりも50～100倍も悪性貧血の治療に効く肝臓抽出物を調製した。ウィリアム・キャッスルは、胃液に「内因性因子」が含まれており、これが肉の摂取と組み合わさると、この状態でビタミンが吸収されることを実証した。[172] 1934年、ジョージ・ホイップルは、肝臓濃縮物を使用した悪性貧血の効果的な治療法の発見により、ウィリアム・P・マーフィーとジョージ・マイノットと共に1934年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。肝臓濃縮物には、後に大量のビタミンB12が含まれていることが判明した。 [ 172] [174]
その他の動物
牛や羊などの反芻動物は、腸内細菌によって合成されたビタミンB12を吸収します。このビタミンB12の合成には、十分な量のコバルトと銅を摂取する必要があります。 [175]
20世紀初頭、ニュージーランドの北島火山高原の農業開発の際、牛は「ブッシュ病」と呼ばれる病気にかかった。1934年、火山性土壌には腸内細菌によるビタミンB12の合成に不可欠なコバルト塩が不足していることがわかった。[ 176] [175] 1930年代、南オーストラリアの海岸砂丘で羊に発生した「海岸病」は、微量元素であるコバルトと銅の栄養不足に起因することが判明した。コバルト欠乏症は、「コバルト弾」の開発によって克服された。これは、粘土と混ぜたコバルト酸化物の濃厚な粒で、経口投与され、動物のルーメンに保持される。[175] [177]
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