プロトンポンプ阻害薬

プロトンポンプ阻害薬
薬物クラス
プロトンポンプ阻害剤の一般構造
クラス識別子
使用	胃酸分泌の減少
ATCコード	A02BC
作用機序	酵素阻害剤
生物学的標的	H + /K + ATPアーゼ
臨床データ
ドラッグス.com	薬物クラス
ウェブMD	メディシンネット
外部リンク
メッシュ	D054328
法的地位
ウィキデータ内

プロトンポンプ阻害剤（PPI ）は、胃酸の産生を著しく長期間減少させる薬剤の一種です。この薬剤は、胃のH ⁺ /K ⁺ ATPaseプロトンポンプを不可逆的に阻害することで、この効果を発揮します。 ^[1]体は最終的に、不可逆的に阻害されたプロトンポンプを置き換えるために新しいプロトンポンプを合成します。このプロセスは正常な細胞ターンオーバーによって駆動され、徐々に酸の産生を回復させます。^[2]

プロトンポンプ阻害薬は、 H2_受容体拮抗薬、同様の効果を持つが異なる作用機序を持つ薬剤群、および制酸剤の多用をほぼ置き換えた。^[3]カリウム競合性酸遮断薬（PCAB）レバプラザンは、PPIの代替品として韓国で販売されている。レバプラザンやPPIよりも作用が速く、持続時間が長い新しいPCABボノプラザンは、日本（2013年）、ロシア（2021年）、米国（2023年）で販売されている。^{[4] [5] [6]}

PPIは世界で最も広く販売されている医薬品の一つです。プロトンポンプ阻害薬のクラスは、世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[7] [8]} オメプラゾールは、その具体的な例です。^{[7] [8]}

これらの薬は、次のような多くの症状の治療に使用されます。

• 消化不良^{[9] [10]}
• 消化性潰瘍疾患（出血に対する内視鏡治療後を含む）^[11]
• ヘリコバクターピロリ除菌療法の一環として^[12]
• 胃食道逆流症（GERDまたはGORD）には、症状のある内視鏡検査陰性の逆流症^[13]と、それに伴う喉頭咽頭逆流症による喉頭炎^[14]および慢性咳嗽^{[15]が含まれる。}
• バレット食道^[16]
• 好酸球性食道炎^[17]
• 集中治療におけるストレス性胃炎および潰瘍の予防^[18]
• ガストリノーマ
• ゾリンジャー・エリソン症候群（通常用量の2～3倍の投与量が必要となることが多い）^[19]

専門機関は、胃食道逆流症の長期治療にPPIを使用する場合、望ましい治療効果を得るためには、最も効果的な最低用量のPPIを服用することを推奨しています。^{[20] [21] [22]}米国では、食品医薬品局（FDA）は、プリロセックOTCなどの市販のPPIは、1年間で14日間の治療コースを3回以上使用すべきではないと勧告しています。^{[23] [24]}

広く使用されているにもかかわらず、これらの症状のいくつかでの使用を支持する証拠の質はさまざまです。PPIの有効性はすべての症例で実証されていません。たとえば、PPIはバレット食道における食道腺癌の発生率を低下させますが、 ^[16]影響を受ける長さは変化しません。^[25]さらに、英国の研究では、PPIは持続的な喉の症状の治療には効果的ではないことが示唆されています。^{[26] [27]}

PPIは必要以上に長期間使用されることが多い。入院またはプライマリケアクリニックで診察を受ける人の約半数には、PPIを長期使用する理由が文書化されていない。^[28]一部の研究者は、長期的な有効性に関する証拠がほとんどないこと、薬剤のコスト、および潜在的な害を考慮すると、臨床医は多くの人に対してPPIの使用中止を検討すべきだと考えている。^[29]

一般的に、プロトンポンプ阻害剤は忍容性が高く、短期的な副作用の発生率は比較的低い。副作用の範囲と発生率はすべての PPI で同様であるが、オメプラゾールではより頻繁に報告されている。これは、オメプラゾールの入手期間が長く、したがって臨床経験が豊富であるためと考えられる。^{[引用が必要]}

一般的な副作用としては、頭痛、吐き気、下痢、腹痛、疲労、めまいなどがあります。^[30]まれな副作用としては、発疹、かゆみ、鼓腸、便秘、不安、うつ病などがあります。また、まれに、PPIの使用は、重篤な反応である横紋筋融解症を含むミオパシーの発生と関連している可能性があります。^[31]

PPIの長期使用には、治療のメリットとリスクのバランスを評価する必要がある。 ^{[32] [33] [34] [35]} 2017年3月現在、いくつかの一次報告でPPIの長期使用に関連するさまざまな有害な結果が報告されているが、レビューではこれらの研究の全体的なエビデンスの質は「低い」または「非常に低い」と評価されている。^[34]彼らは、研究デザインと効果サイズの推定値が小さいため、PPI療法と提案された多くの関連性との因果関係を確立 するには証拠が不十分であると述べています。 ^[35]

2017年3月現在、PPIが適切に使用された場合には利点がリスクを上回ったが、不適切に使用された場合には中程度のリスクが重要となる。^{[34] [36]}彼らは、PPIは適応症が証明されている人に対しては最小有効用量で使用することを推奨しているが、初期の経験的治療に反応しない人に対しては用量漸増や慢性治療の継続は推奨していない。^[35]

_{鉄とビタミンB12}に関しては、データが弱く、いくつかの交絡因子が特定されています。^{[33] PPI療法を受けている人では} マグネシウム値が低いことが見られ、 H2受容体拮抗薬に切り替えると_改善する可能性があります。^{[33] [37] [24]}

PPIの高用量または長期使用は骨折のリスクを高めますが、これは短期の低用量使用では見られませんでした。FDAは2010年にPPIの薬剤ラベルにこの点に関する警告を記載しました。^[23]

乳児では、胃食道逆流症以外の症状のない健康な乳児の症状のある胃食道逆流症の治療に、酸抑制療法が頻繁に処方されます。2019年の研究では、PPI単独およびヒスタミンH2受容体拮抗薬との併用は骨折の危険性の増加と関連しており、使用日数と治療開始の早期化によってその危険性が増幅されることが示されました。^{[38]理由は明らかではありませんが、}破骨細胞による骨の破壊の増加が示唆されています。^[39]

2024年にJournal of Clinical Endocrinology & Metabolismに掲載された最近の研究では、男性におけるPPIの慢性的な使用は海綿骨の質の低下と関連していることが判明しました。^[40]具体的には、PPIの使用は、腰椎の海綿骨スコア（TBS）の低下、および腰椎、全股関節、大腿骨頸部の骨密度（BMD）Tスコアの低下と関連していました。^[41]これらの知見は、PPIの長期使用が男性の骨の健康に悪影響を及ぼす可能性があることを示唆しています。

いくつかの研究では、PPIの使用とクロストリディオイデス・ディフィシル感染症との相関関係が示されています。データは矛盾しており議論の余地がありますが、FDAはPPI薬のラベルにこの副作用に関する警告を含めるほど懸念していました。[ ^33] PPIを服用している高齢者やPPIを服用している過敏性腸症候群の人に自然発生的な細菌性腹膜炎（SBP）が起こることも懸念されています。これらの集団では、両方のタイプの感染症が基礎疾患のために発生しており、これがPPIのクラス効果であるかどうかは明らかではありません。^{[33] PPIは、}小腸の細菌過剰増殖または真菌過剰増殖を発症しやすくする可能性があります 。^{[42] [43]}

肝硬変患者では、大量の腹水と静脈瘤による食道運動の低下がGERDを誘発する可能性があります。^{[44] [45] [46]}酸性刺激は、逆に静脈瘤の破裂を誘発する可能性があります。^{[47]そのため、PPIは、GERDの治療と静脈瘤出血の予防のために、肝硬変患者に日常的に処方されることがよくあります。 しかし、最近、}肝硬変患者におけるPPIの長期使用はSBPのリスクを高め、長期追跡調査中に臨床的代償不全や肝臓関連死の発症に関連することが示されました。^[48]

PPIの使用は、腸内に生息する細菌集団、腸内細菌叢の構成を変えるという証拠がある。^[49] PPIがこれらの変化を引き起こすメカニズムはまだ明らかにされていないが、PPIの使用による細菌感染リスクの増加に関与している可能性がある。^{[50]これらの感染には}ヘリコバクター・ピロリが含まれる可能性があり、この種は酸性環境を好まないため、遺伝的に感受性のある患者では潰瘍や胃がんのリスクが増加する。^[50]

H. pylori除菌を試みた人におけるPPIの使用も、胃がんのリスク増加と関連している可能性がある。^[51]この研究結果の妥当性と堅牢性は因果関係がないことと相まって、この関連性は疑問視されている。^[52]特にH. pylori感染 歴のある人では、個人のリスクとベネフィットのプロファイルを考慮した上で、長期PPIを慎重に使用することが推奨されており、さらに適切に設計された前向き研究が必要である。^[53]

PPIの長期使用は胃底腺からの良性ポリープの発生と関連している（胃底腺ポリープ症とは異なる）。これらのポリープは癌を引き起こすことはなく、PPIの使用を中止すると解消する。^{[33] PPIの使用により}胃癌やその他の重篤な胃の問題が隠れてしまう可能性があるという懸念がある。^[33]

PPIの使用は顕微鏡的大腸炎の発症とも関連している。^[54]

PPIの使用と心血管イベントとの関連性も広く研究されているが、これらの相対リスクは他の要因によって交絡されているため、明確な結論は出されていない。^{[55] [56] PPIは、抗血小板作用のために}アスピリンが投与されている場合、胃保護のために心血管疾患の患者によく使用される。 ^{[55] [57] PPIと血小板阻害薬}クロピドグレルの代謝との相互作用は知られており、この薬も心臓病の患者によく使用される。^{[58] [59] [22]}脳卒中のリスク増加との関連性があるが、これはすでにリスクが高い人に発生する可能性が高いと思われる。^[60]

心血管系への影響のメカニズムとして提案されているものの一つは、PPIが非対称ジメチルアルギニン（ADMA）を分解する酵素であるジメチルアルギニナーゼに結合して阻害し、その結果ADMAレベルが上昇し、生体利用可能な一酸化窒素が減少するというものである。^[61]

2022年に行われた21件のメタアナリシスの包括的なレビューでは、プロトンポンプ阻害薬の使用と4種類の癌のリスク増加との関連が示されています。^[62]

PPIの使用と肺炎リスクの増加との関連が示されており、特に治療開始後30日間で、地域社会での使用では50％高いことがわかった。^{[63] [64]} PPIの使用と他の非常に弱い関連性として、慢性腎臓病^{[65] [66] [67] [22] [68] [69]、} 認知症^{[70] [34] [71]}、肝細胞癌（HCC） ^[72]などが見つかっている。

2016年時点では観察研究から得られた結果であり、そのような関連性が因果関係であるかどうかは不明のままであった。^{[34] [35] [73]}

プロトンポンプ阻害剤は、胃壁細胞の水素/カリウム アデノシン三リン酸 酵素システム（H ⁺ /K ⁺ ATPase、またはより一般的には胃プロトンポンプ）を不可逆的に阻害することによって作用する。^[74]プロトンポンプは胃酸分泌の最終段階であり、H ⁺イオンを胃腔に分泌する直接的な役割を担っており、酸分泌を阻害するための理想的なターゲットとなっている。^[要出典] H,K-ATPaseは酸分泌の最終段階であるため、この酵素の阻害剤は受容体拮抗薬よりも胃酸分泌を抑制するのに効果的である。^[75]これらの薬剤はすべて共有結合によって胃H,K-ATPaseを阻害するため、その効果の持続時間は血中濃度から予想されるよりも長くなる。^[76]

酸生成の最終段階を標的とし、その阻害の不可逆性の性質を利用することで、 H2拮抗薬_よりもはるかに効果が高く、胃酸分泌を最大99%まで減少させる薬剤のクラスが生まれました。 ^[77]

胃酸を減らすと十二指腸潰瘍の治癒を助け、消化不良や胸焼けによる痛みを軽減することができます。しかし、タンパク質、ビタミン B _{12 、カルシウム、その他の栄養素を消化するには}胃酸が必要であり、胃酸が少なすぎると低胃酸症を引き起こします。^[要出典]

PPI は不活性型で投与されます。これは中性電荷 (親油性) で、酸性環境の細胞内区画 (壁細胞小管など) に容易に細胞膜を通過します。酸性環境では、不活性薬剤はプロトン化され、活性型に再配置されます。前述のように、活性型は胃のプロトンポンプに 共有結合し、不可逆的に結合して、これを不活性化します。

H.ピロリ菌の除菌では、PPIは胃のpHを上昇させ、酸と抗生物質の両方に耐性のある球菌型から細菌を脱却させることで除菌を助けます。PPIは除菌において、より弱い追加効果も示します。^[78]

オメプラゾールの吸収率は食事と同時に摂取すると低下する。^{[79]さらに、ランソプラゾールとエソメプラゾールの吸収は食事によって低下し、遅延する。しかし、これらの}薬物動態学的影響は有効性に大きな影響を与えないと報告されている。 ^{[80] [81]}

健康なヒトでは、PPIの半減期は約1時間（テナトプラゾールでは9時間）であるが、H、K-ATPaseへの不可逆的な結合のため、酸阻害の持続時間は48時間である。^[82]テナトプラゾールを除くすべてのPPIは、肝臓でCYP酵素（主にCYP2C19と3A4）によって急速に代謝される。^[82]阻害複合体の解離は、おそらく内因性 抗酸化物質 グルタチオンの効果によるもので、オメプラゾール硫化物の放出と酵素の再活性化につながる。^{[83] [84]}

医療用プロトンポンプ阻害剤: ^{[引用が必要]}

• デキランソプラゾール^[85]
• エソメプラゾール（米国とオーストラリアではOTC薬および処方箋薬のみ） ^[86]
• イラプラゾール（2019年7月現在、FDA^{[アップデート]}承認なし）
• ランソプラゾール（米国ではOTC薬および処方薬のみ）^[85]
• オメプラゾール（市販薬）^[86]
• パントプラゾール^[87]
• ラベプラゾール^[88]

あるプロトンポンプ阻害剤が他の阻害剤よりも効果的であるという明確な証拠はない。^{[1] [89]}

PPIは1980年代に開発され、オメプラゾールは1988年に発売されました。これらの薬剤のほとんどはオメプラゾールに関連するベンズイミダゾール誘導体ですが、テナトプラゾールなどのイミダゾピリジン誘導体も開発されています。^[77]レバプラザンなどのカリウム競合阻害剤は、プロトンポンプのカリウム結合部位を可逆的に阻害し、より迅速に作用しますが、ほとんどの国では入手できません。^[90]

カナダのブリティッシュコロンビア州では、 PPIの費用は1回あたり0.13カナダドルから2.38カナダドルと大幅に異なりますが^[91]、このクラスのすべての薬剤は多かれ少なかれ同等の効果があるようです。^{[1] [89]}

FDA承認の PPI の適応症の比較表を以下に示します。

• 「プロトンポンプ阻害剤」。MedlinePlus医療百科事典。

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