抗ウイルス薬

現代の抗ウイルス薬設計の基本的な考え方は、ウイルスタンパク質、またはタンパク質の一部を特定して、それを不活性化することです。^{[ 11 ] [ 13 ]}これらの「標的」は、副作用や毒性の可能性を減らすために、一般的にヒトのタンパク質やタンパク質の一部とはできるだけ異なるものであるべきです。^{[ 8 ]}また、標的は、ウイルスの多くの株、あるいは同じ科の異なるウイルス種の間でも共通している必要があり、単一の薬剤が幅広い効果を発揮します。たとえば、研究者は、ウイルスによって合成されるが患者では合成されない、株間で共通する重要な酵素を標的とし、その働きを妨害するために何ができるかを調べるかもしれません。

標的が特定されたら、適切な効果がすでに知られている薬剤の中から候補薬を選択するか、コンピュータ支援設計プログラムを用いて分子レベルで候補薬を設計することによって、候補薬を選択することができる。

標的タンパク質は、そのタンパク質を合成する遺伝子を細菌やその他の細胞に導入することで、実験室で製造し、候補となる治療法との併用試験に用いることができる。その後、細胞を培養してタンパク質を大量生産し、様々な治療候補に曝露させ、「迅速スクリーニング」技術を用いて評価する。

ウイルスは、ゲノムと、場合によっては少数の酵素がタンパク質でできたカプセル（カプシドと呼ばれる）に収められており、さらに脂質層（エンベロープと呼ばれることもある）で覆われている場合もある。ウイルスは自力で増殖することはできず、宿主細胞に寄生して自身のコピーを作らせることで次世代を生み出す。

抗ウイルス剤開発のための「合理的な薬剤設計」戦略に取り組む研究者たちは、ウイルスのライフサイクルのあらゆる段階でウイルスを攻撃しようと試みてきた。キノコの中には、相乗効果のある複数の抗ウイルス化学物質を含むものが発見されているものもある。^{[ 14 ]} さまざまなキノコの子実体や濾液から分離された化合物は広範囲の抗ウイルス活性を持つが、そのような化合物を第一線の抗ウイルス剤として生産し、利用可能にするにはまだ長い道のりがある。^{[ 15 ]}

ウイルスのライフサイクルは、ウイルスの種類によって細部が異なるが、すべてに共通する一般的なパターンがある。

1. 宿主細胞への付着。
2. ウイルス遺伝子、そして場合によっては酵素が宿主細胞内に放出される。
3. 宿主細胞の機構を利用したウイルス構成要素の複製。
4. ウイルス構成要素が組み立てられて完全なウイルス粒子になる過程。
5. ウイルス粒子を放出し、新たな宿主細胞に感染させる。

ウイルスと戦うための2つ目の戦術は、ウイルスを直接攻撃するのではなく、体の免疫系にウイルスを攻撃させるように促すというものです。この種の抗ウイルス剤の中には、特定の病原体に焦点を当てるのではなく、免疫系を刺激して様々な病原体を攻撃させるものもあります。

この種の薬剤の中で最もよく知られているものの一つは、感染細胞内でのウイルス合成を阻害するインターフェロンである。 ^{[ 37 ]}「インターフェロンアルファ」と呼ばれるヒトインターフェロンの一種は、B型肝炎およびC型肝炎の標準治療の一部として確立されており、^{[ 38 ]}他のインターフェロンもさまざまな疾患の治療薬として研究されている。

より具体的なアプローチは、病原体に結合して免疫系の他の要素による攻撃の目印となるタンパク質分子である抗体を合成することです。研究者は病原体上の特定の標的を特定したら、その標的に結合させる同一の「モノクローナル」抗体を大量に合成することができます。現在、乳幼児の呼吸器合胞体ウイルスと戦うためのモノクローナル薬が販売されており^{[ 39 ]}、感染者から精製された抗体はB型肝炎の治療にも使用されています^{[ 40 ]。}

抗ウイルス薬をその作用標的、つまり相互作用するタンパク質やプロセスに基づいて分類すると、直接作用型抗ウイルス薬（DAA）と宿主標的型抗ウイルス薬（HTA）という2つの大きなカテゴリーの抗ウイルス薬が作られる。^{[ 41 ]}

ウイルスの遺伝子構成は絶えず変化しており、現在利用可能な治療法に対してウイルスが耐性を持つようになる可能性がある。^{[ 66 ]}ウイルスは、抗ウイルス治療の過程を通じて、自然発生的または断続的なメカニズムによって耐性を獲得する可能性がある。^{[ 62 ]}免疫不全患者は、免疫機能が正常な患者よりも、肺炎で入院した場合、治療中にオセルタミビル耐性を獲得するリスクが最も高い。^{[ 62 ]}インフルエンザに感染した人と接触した後、「曝露後予防」のためにオセルタミビルを投与された人も、耐性のリスクが高い。^{[ 67 ]}

抗ウイルス剤耐性発達のメカニズムは、問題となっているウイルスの種類によって異なります。RNAウイルスは、RNAポリメラーゼに校正機能がないため、ゲノム複製中にエラー率が高いです。^{[ 68 ]}また、RNAウイルスはゲノムサイズが小さく、通常30kb未満であるため、高頻度の変異を維持できます。^{[ 69 ]}ウイルスの複製速度が速いため、変異の可能性が高まります。複製が速いほど、連続する複製で変異が発生する機会が増えます。感染中は毎日数十億個のウイルスが産生され、複製のたびに耐性をコードする変異が発生する機会が増えます。^{[ 70 ]}

体内には一度に複数のウイルス株が存在する可能性があり、これらの株の中には抗ウイルス剤耐性を引き起こす変異を持つものもある。^{[ 63 ]}この効果は準種モデルと呼ばれ、ウイルスのサンプルごとに膨大な多様性をもたらし、ウイルスが新しい宿主に広がるたびに、自然選択によって最も適応度の高いウイルス株が有利になる機会を与える。^{[ 71 ]} 2つの異なるウイルス変異体の結合である組換えと、同じ細胞内のウイルス間でウイルス遺伝子セグメントを交換する再集合も、特にインフルエンザにおいて耐性に役割を果たしている。^{[ 69 ]}

抗ウイルス薬に対する耐性は、ヘルペス、HIV、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザに対して報告されているが、抗ウイルス薬に対する耐性はすべてのウイルスで起こりうる。抗ウイルス薬に対する耐性のメカニズムはウイルスの種類によって異なる。^{[ 63 ]}

CDCは、現在FDAが承認している抗ウイルス性インフルエンザ薬の有効性を判断するために、国内外の監視を実施しています。^{[ 62 ]}公衆衛生当局は、この情報を使用して、インフルエンザ抗ウイルス薬の使用に関する最新の推奨事項を作成します。WHOはさらに、耐性ウイルスの潜在的な伝播を制御し、将来の進行を防ぐために、詳細な疫学的調査を推奨しています。^{[ 72 ]}抗ウイルス耐性に対する新しい治療法と検出技術が強化されるにつれて、抗ウイルス耐性の必然的な出現に対抗するための戦略を確立することができます。^{[ 73 ]}

抗ウイルス剤による治療でウイルスが完全に排除されない場合、治療によってウイルス集団にボトルネックが生じ、耐性が選択される。そして、耐性株が宿主内で再び増殖する可能性がある。^{[ 74 ]}したがって、ウイルス治療のメカニズムは、耐性ウイルスの選択を考慮に入れなければならない。

耐性ウイルスを治療する最も一般的な方法は、1つの治療レジメンで複数の抗ウイルス剤を使用する併用療法です。このカクテルに含まれる抗ウイルス剤はウイルスのライフサイクルの異なる段階を標的とするため、1つの変異が抗ウイルス剤耐性を引き起こす可能性が低くなると考えられています。^{[ 75 ]}これはHIVなどのレトロウイルスでよく使用されますが、インフルエンザAに対しても有効であることが多くの研究で実証されています。^{[ 76 ]}また、治療開始前にウイルスの薬剤耐性をスクリーニングすることもできます。これにより、不必要な抗ウイルス剤への曝露が最小限に抑えられ、効果的な薬剤が使用されていることが保証されます。これにより患者の転帰が改善され、既知の変異体のルーチン検査中に新しい耐性変異を検出するのに役立つ可能性があります。^{[ 74 ]}ただし、現時点では治療施設で一貫して実施されているわけではありません。

新たな有望なアプローチは、突然変異に対する遺伝的障壁を作り出すDAAとHTAの組み合わせである。^{[ 77 ]}

ウイルスの診断と治療に関するガイドラインは頻繁に変更され、質の高いケアを制限しています。^{[ 78 ]}医師が高齢患者をインフルエンザと診断した場合でも、抗ウイルス治療の使用は低い場合があります。^{[ 79 ]}抗ウイルス療法に関する医療従事者の知識は、特に老年医学において、患者ケアを改善することができます。さらに、抗ウイルス薬を利用できる地方保健局（LHD）では、ガイドラインが不明確な場合があり、治療の遅延につながる可能性があります。 ^{[ 80 ]}時間的制約のある治療では、遅延により治療を受けられない可能性があります。全体として、感染制御と管理に関する国のガイドラインは、ケアを標準化し、医療従事者と患者の安全性を向上させます。H1N1ウイルスによって引き起こされた2009年のインフルエンザパンデミックの際に疾病管理予防センター（CDC）が提供したガイドラインなどでは、抗ウイルス治療レジメン、ケアの調整のための臨床評価アルゴリズム、曝露者に対する抗ウイルス化学予防ガイドラインなどが推奨されています。 ^{[ 81 ]}薬剤師と薬局の役割も、公衆衛生上の緊急事態における国民のニーズを満たすために拡大している。^{[ 82 ]}

公衆衛生上の緊急事態への備えに関する取り組みは、CDC の公衆衛生準備・対応室によって管理されています。^{[ 83 ]}資金は、パンデミックインフルエンザを含む公衆衛生上の緊急事態への備えにおいてコミュニティを支援することを目的としています。CDC が管理する戦略国家備蓄(SNS) は、そのような緊急事態の際に使用する大量の医薬品と物資で構成されています。^{[ 84 ]}抗ウイルス備蓄は、公衆衛生上の緊急事態の場合の抗ウイルス薬の不足に備えています。2009～2010 年の H1N1 パンデミックの間、地方保健局による SNS の使用に関するガイドラインは不明確で、抗ウイルス計画のギャップが明らかになりました。^{[ 80 ]}例えば、SNS から抗ウイルス薬を受け取った地方保健局は、治療薬の使用に関する明確なガイダンスを持っていませんでした。このギャップにより、使用と将来の入手可能性に関する計画とポリシーを作成することが困難になり、治療の遅延につながりました。