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レジパスビル/ソホスブビルは、ハーボニーなどの商品名で販売されているC型肝炎の治療薬です。[ 8 ]これはレジパスビルとソホスブビルの固定用量配合剤です。[ 8 ] C型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型1に感染した人の治癒率は94%から99%です。[ 9 ]また、HCV遺伝子型3および4への使用を支持する証拠もあります。[ 9 ] 8～24週間、毎日経口投与します。[ 8 ]
一般的に忍容性は良好です。[ 10 ]一般的な副作用には、筋肉痛、頭痛、吐き気、発疹、咳などがあります。[ 8 ]妊娠中の使用が胎児にとって安全かどうかは不明です。 [ 8 ]レジパスビルはNS5Aの活性を低下させることで作用し、ソホスブビルはNS5Bポリメラーゼの活性を低下させることで作用します。[ 8 ]
レジパスビル/ソホスブビルは、2014年に米国、欧州連合、カナダで医療用途として承認されました。[ 8 ] [ 11 ] [ 7 ] [ 12 ] [ 13 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 14 ]
ジェノタイプ1に感染した人（HCV症例の46%）の治癒率は94%から99%です。[ 15 ]また、他のC型肝炎ジェノタイプの感染の治療についても評価されており、ジェノタイプ3と4（それぞれHCV症例の30%と22%未満を占める）で有望な結果を示しています。[ 9 ] [ 6 ] [ 16 ] [ 15 ]
HCVレプリコンの複数の変異は、複数の作用機序により耐性に大きな効果をもたらすために必要である。[ 17 ]一般的に、HCV遺伝子型1aは遺伝子型1bよりも変異に対する耐性が低い。[ 18 ]
遺伝子型 1b では、レプリコンの単一アミノ酸置換 (例 L31V) では、ハーボニーのレジパスビルに対する耐性が 100 倍未満しか増加しなかったが、2 つのアミノ酸置換では耐性が 1000 倍以上増加した。[ 18 ] [ 19 ]遺伝子型 1a では、K24R、M28T/V、Q30R/H/K/L、L31M、およびまたは Y93H/N における耐性関連置換により、アミノ酸置換の増加ごとに同様の、しかしより大幅な耐性増加が見られた。[ 6 ]
NS5A多型もウイルス耐性に影響を与え、最も一般的な耐性関連アミノ酸置換は、急速なウイルス学的反応 (RVR) を示す患者で Q30R、Y93H または N、および L31M で検出されます。[ 6 ]臨床試験で観察された特定のベースライン NS5A 耐性関連多型は、遺伝子型 1a では M28T/V、Q30H、Q30R、L31M、H58P、Y93H、および Y93N、遺伝子型 1b では L28M、A92T、および Y93H でした。[ 6 ]複数のベースライン NS5A 多型を有する患者は、レジパスビル/ソホスブビルを使用した場合、再発率が高くなる傾向があります。[ 6 ]ベースラインのNS5A多型を有する治療未経験群と治療経験群の再発率の差は、それぞれ12週間の治療レジメン後1%と24週間の治療レジメン後0%である。[ 18 ] [ 6 ]
単一アミノ酸置換S282Tはウイルス耐性に寄与し、レジパスビル/ソホスブビルのソホスブビル活性を約2～18倍低下させる。[ 18 ] [ 20 ]
ION第1、2、3相臨床試験では、レジパスビルとソホスブビルの併用において交差耐性は見られなかった。レジパスビルはソホスブビル耐性関連置換に対して完全に活性を示し、その逆も同様であった。[ 6 ] [ 21 ]
レジパスビル/ソホスブビルを服用している人の10%以上が頭痛や疲労を経験し、発疹、吐き気、下痢、不眠症は服用者の1%から10%の間で発生します。[ 6 ] [ 5 ]
より重篤な副作用は、薬剤に対するアレルギー反応や心血管系の問題に関連しています。ハーボニーの副作用は、従来のインターフェロン製剤を用いた治療と比較すると、比較的軽度であると考えられています。
レジパスビル/ソホスブビルは、B型肝炎ウイルスとC型肝炎ウイルスに同時感染している人にB型肝炎の再活性化を引き起こす可能性があります。欧州医薬品庁は、 B型肝炎の再活性化のリスクを最小限に抑えるため、C型肝炎治療薬としてレジパスビル/ソホスブビルを開始する前に、すべての人に対してB型肝炎のスクリーニングを行うことを推奨しています。[ 22 ]
レジパスビル/ソホスブビルは、薬物輸送体であるP糖タンパク質（P-gp）および乳癌耐性タンパク質（BCRP）の基質である。[ 18 ]これらの薬物輸送体基質の腸管吸収は、リファンピシンやセントジョーンズワートなどの誘導剤によって減少する可能性がある。[ 23 ]
患者は、レジパスビルの濃度を低下させるため、H2受容体拮抗薬（H2RA）およびプロトンポンプ阻害薬（PPI）を避けるよう勧められています（レジパスビルの溶解度はpHに依存し、酸性条件下で高くなります）。したがって、1日20mg以下の用量のレジパスビル/ソホスブビル、および1日2回40mg 以下の用量のH2RAを服用してから少なくとも2時間後にPPIを服用することが推奨されます。 [ 18 ] [ 24 ]
レジパスビル/ソホスブビルは、アミオダロンや心拍数を下げる他の薬剤を服用している場合はさらに避けるべきです。レジパスビル/ソホスブビルをそのような薬剤と併用すると、心拍数が遅くなったり停止したりする深刻なリスクがあります。[ 6 ] [ 5 ]
レジパスビル/ソホスブビルに関連する最も一般的なメカニズムは、ウイルスの適切な組み立てに重要なウイルスポリメラーゼであるNS5Aの過剰リン酸化であり、肝臓の適切な代謝を阻害します。 [ 25 ]レジパスビル/ソホスブビルは、NS5Aの細胞内局在を再配置することにより、ウイルスの適切な組み立てを阻害します。[ 18 ]
NS5Bは、RNA合成をde novoで開始できるウイルス性ポリメラーゼであり、レジパスビル/ソホスブビルによってアロステリックに阻害される。 [ 26 ]
NS5A阻害剤とNS5B阻害剤の併用は相乗効果を発揮する。[ 27 ]
ソホスブビルは血漿中に速やかに吸収され、投与後0.8～1時間で最高濃度（Cmax）に達し、61～65%がヒト血漿タンパク質に結合して肝外代謝を受ける。[ 28 ] [ 18 ]その後、主に不活性なリン酸フリー循環代謝物GS-331007に変換され（76%が腎臓の受動濾過によって排泄される）、その血漿中濃度の中央値は薬剤摂取後3.5～4時間である。[ 6 ]ソホスブビルは、空腹時と比較して、マクロ栄養素の異なるレベルの影響を受けないようである。[ 29 ]
レジパスビルは、服用後4～4.5時間で最高濃度に達し、マクロ栄養素の影響を受けません。[ 18 ] [ 6 ] 98%以上がタンパク質に結合し、肝臓での代謝は最小限で、主に糞便中に排泄されます。[ 6 ]
レジパスビル/ソホスブビル投与後の終末半減期の中央値は、90 mgの[14C]-レジパスビルでは47時間、 [14C]-ソホスブビルでは400 mgで、0.5時間（体組織への薬剤の初期分布後）から27時間（薬剤の最終的な排泄後）である。[ 6 ] [ 30 ]
注：最大濃度は、C型肝炎ウイルスに感染した人よりも健康な人の方が32％高い。[ 6 ]
注：最大濃度は、C型肝炎ウイルスに感染した人よりも健康な人の方が24％高い。[ 6 ]
抗ウイルス剤ダクラタスビルを内部標準として用いてヒト血漿中のレジパスビル/ソホスブビルを同時に抽出および定量するためのLCタンデムMSに基づく分析法が開発された。ソホスブビルとレジパスビルの平均抽出回収率はそれぞれ91.61%と88.93%であった。[ 31 ]