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| 臨床データ | |
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投与経路 | 経口、鼻腔内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 70%（経口） |
| タンパク質結合 | >99% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 排泄 | 尿中に未変化のまま排泄される割合は1%未満 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.208.947 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 18 H 18 F 3 N 3 O 3 |
| モル質量 | 381.355 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
プレコナリル（ピコビル[1]）は、シェリング・プラウ社がピコルナウイルス呼吸器感染症に罹患した患者の喘息増悪や風邪症状の予防のために開発していた抗ウイルス薬です。[2]経口または鼻腔内投与されるプレコナリルは、エンテロウイルス[3]やライノウイルス[4]を含むピコルナウイルス科のウイルスに対して活性があります。危険なエンテロウイルスD68に対しても有効な活性を示しています。[5]
歴史
プレコナリルはもともとサノフィ・アベンティス社によって開発され、 1997年にViroPharma社にライセンス供与されました。ViroPharma社はそれをさらに開発し、 2001年に米国食品医薬品局（FDA）に新薬申請を提出しました。この申請は安全性の懸念を理由に却下され、ViroPharma社は2003年にシェリング・プラウ社に再ライセンス供与しました。第2相臨床試験は2007年に完了しました。 [2]プレコナリルの鼻腔内スプレーは、風邪の症状と喘息の合併症の治療薬として第2相臨床試験に達していました。しかし、結果はまだ報告されていません。[6]
作用機序
エンテロウイルスでは、プレコナリルはウイルスがRNAを露出するのを防ぎ、ライノウイルスでは、プレコナリルはウイルスが宿主細胞に付着するのを防ぎます。[7] ヒトライノウイルス（HRV）には、VP1-VP4と呼ばれる4つの構造タンパク質が含まれています。タンパク質VP1、VP2、VP3は、8本の鎖からなる逆平行βバレルです。VP4は、ウイルスカプシドの内側表面にある延長されたポリペプチド鎖です。[8]プレコナリルは、VP1タンパク質の疎水性ポケットに結合します。プレコナリルは、ウイルスアセンブリでウイルス粒子と結合することが示されている。[9]非共有結合の疎水性相互作用により、化合物は疎水性ポケットに結合することができます。[10] Tyr 152とVal 191の位置にあるアミノ酸は、VP1薬物結合ポケットの一部です。[8]
コクサッキーウイルスでは、プレコナリルの効率は、疎水性ポケットの位置1092のアミノ酸を持つCVB3の感受性と相関しています。[11]アミノ酸1092は、カプシドバインダーの中央リングに近接しています。[12]疎水性ポケットでのプレコナリルの結合により構造変化が生じ、ウイルス粒子の剛性が高まり、受容体と相互作用するウイルス粒子の能力が低下します。[13]薬物は、VP1の入口ポケットに近いメチルイソキサゾール環、ポケットの端にある3-フルオロメチルオキサジアゾール環、およびポケットの中央にあるフェニル環に結合します。[6]
臨床試験
2件のランダム化二重盲検プラセボ試験の結果、プレコナリル治療はピコルナウイルスによる風邪の患者に効果がある可能性があることが判明しました。[14]試験の参加者は、試験登録の24時間以内に風邪を自覚したカナダと米国の健康な成人でした。参加者は、プラセボ1錠または200 mg錠2錠をランダムに与えられ、5日間、1日3回服用しました。吸収を高めるために、食後に服用することが推奨されました。[14]プレコナリルの有効性をモニタリングするため、参加者は症状の重症度を記録し、登録時、3日目、6日目、18日目に鼻粘膜サンプルを採取しました。2つの試験には合計2096人の参加者がおり、90%以上（1945人）が試験を完了しました。参加者が試験を完了しなかった最も一般的な理由は、有害事象でした。プレコナリル治療により、鼻をかむ回数、睡眠障害、風邪薬の使用量の減少が見られました。[14]
別の研究では、細胞培養中のウイルス分離株の87%以上がプレコナリルによって阻害されたことが示された。[9]ウイルス変異株はプラセボ群の0.7%とプレコナリル群の10.7%で検出された。2つの分離株のうち、プラセボ群の被験者は細胞培養でプレコナリルに耐性のあるウイルスを持っていた。もう1つの株は薬剤に感受性があった。プレコナリル群には感受性のままのウイルス株が21株あった。耐性株はプレコナリルを服用した7人の患者で見つかった。[9]
プレコナリルの鼻腔内製剤を使用した第2相試験では、2つの主要な有効性評価項目であるライノウイルスPCR陽性の風邪患者の割合とライノウイルスPCR陽性とともに喘息増悪を呈する患者の割合のいずれにおいても統計的に有意な結果が示されなかった。[2]
抵抗
ヒトライノウイルスでは、位置 152 と 191 のアミノ酸の変異により、プレコナリルの効率が低下します。耐性 HRV は、位置 152 にフェニルアラニン、位置 191 にロイシンを持っています。in vitro 研究では、プレコナリルに対する耐性が出現する可能性があることが示されています。プレコナリルに対する野生型の耐性頻度は約 5×10 −5でした。コクサッキーウイルス B3 (CVB3)株のナンシーおよびその他の変異体は、VP1 の位置 1092 でIle 1092-> Leu 1092 または Ile1092-> Metのアミノ酸置換を持っています。Ile->Leu 変異は、プレコナリルに対する完全な耐性を引き起こします。この研究では、CVB3 のプレコナリルに対する耐性は、中央のフェニル基の置換によって克服できることがわかっています。メチルおよび臭素置換により、感受性株および耐性株に対するプレコナリルの活性が増加しました。ウイルスカプシドタンパク質の疎水性ポケットと受容体結合領域におけるアミノ酸置換は、カプシド結合抗ウイルス剤の感受性に影響を及ぼすことが示された。[6]
副作用
米国食品医薬品局は、副作用を理由に2002年にプレコナリルの使用を却下した。最も一般的に報告された副作用は、軽度から中等度の頭痛、下痢、吐き気であった。[14]一部の女性は、月経期間以外に出血の症状があった。経口避妊薬を使用しているプレコナリル投与を受けた320人の女性のうち3.5％が月経不順を報告したが、プラセボ投与を受けた291人の女性では全く報告されなかった。[14]臨床試験では、シトクロムP-450 3A酵素の活性化によってホルモン避妊薬が阻害されたため、2人の女性が妊娠した。他の患者は、痛みを伴う鼻炎を訴えた。[15]
参照
参考文献
- ^ 「プレコナリルは風邪の期間を短縮する可能性がある」。Pharma News - Latest Pharma & Pharmaceutical news & update . 2000年。2014年10月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ abc ClinicalTrials.govの「ライノウイルス曝露後の風邪症状および喘息増悪に対するプレコナリル点鼻薬の効果（研究 P04295AM2）」の臨床試験番号NCT00394914
- ^ Pevear DC、Tull TM、 Seipel ME、Groarke JM (1999 年 9 月) 。 「プレコナリル のエンテロウイルスに対する活性」。抗菌剤および化学療法。43 ( 9): 2109–2115。doi :10.1128/AAC.43.9.2109。PMC 89431。PMID 10471549。
- ^ Turner RB、 Hendley JO (2005年11 月)。「ライノウイルス感染予防のためのウイルス殺傷手指治療」。 抗菌化学療法ジャーナル。56 (5): 805–807。doi : 10.1093/jac/dki329。PMID 16159927。
- ^ Liu Y, Sheng J, Fokine A, Meng G, Shin WH, Long F, et al. (2015年1月). 「小児の呼吸器疾患を引き起こすウイルスEV-D68の構造と阻害」. Science . 347 (6217): 71–74. Bibcode :2015Sci...347...71L. doi :10.1126/science.1261962. PMC 4307789. PMID 25554786 .
- ^ abc Schmidtke M、Wutzler P、Zieger R、Riabova OB、Makarov VA (2009 年 1 月)。「中央環に置換基を持つ新しいプレコナリルおよび [(ビフェニルオキシ)プロピル]イソキサゾール誘導体は、プレコナリル耐性コクサッキーウイルス B3 に対して抗ウイルス活性を示す」。抗ウイルス研究。81 (1): 56–63。doi :10.1016/J.ANTIVIRAL.2008.09.002。PMID 18840470 。
- ^ フローレア NR、マグリオ D、ニコラウ DP (2003 年 3 月)。 「新規抗ピコルナウイルス薬であるプレコナリル」。薬物療法。23 (3): 339–348。土井：10.1592/phco.23.3.339.32099。PMC 7168037。PMID 12627933。 登録すると全文が無料で読めます
- ^ ab Ledford RM、 Collett MS 、 Pevear DC (2005 年 12 月)。「ヒトライノウイルスのプレコナリルに対する自然な表現型耐性の遺伝的基礎に関する考察」。抗ウイルス研究。68 (3): 135–138。doi :10.1016/j.antiviral.2005.08.003。PMID 16199099 。
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- ^ Braun H、Makarov VA、Riabova OB、Wutzler P、Schmidtke M (2011)。「ウイルスカプシドタンパク質1（VP1）の残基207のアミノ酸置換がコクサッキーウイルスB3（CVB3）にプレコナリル耐性を与える」。抗ウイルス研究。90 （2）：A54–A55。doi ：10.1016/ j.antiviral.2011.03.100。
- ^ Schmidtke M、Wutzler P、Zieger R、Riabova OB、Makarov VA (2009 年 1 月)。「中央環に置換基を持つ新しいプレコナリルおよび [(ビフェニルオキシ)プロピル]イソキサゾール誘導体は、プレコナリル耐性コクサッキーウイルス B3 に対して抗ウイルス活性を示す」。抗ウイルス研究。81 ( 1): 56–63。doi :10.1016/j.antiviral.2008.09.002。PMID 18840470。
- ^ Thibaut HJ 、 De Palma AM、Neyts J (2012年1月)。「エンテロウイルスの複製との戦い：抗ウイルス研究の最新状況」。生化学薬理学。83 (2): 185–192。doi : 10.1016 /j.bcp.2011.08.016。PMID 21889497 。
- ^ abcde Hayden FG、Herrington DT、Coats TL、Kim K、Cooper EC、Villano SA、他 (2003 年 6 月)。「成人のピコルナウイルスによる風邪の治療におけるプレコナリルの経口投与の有効性と安全性: 2 つの二重盲検ランダム化プラセボ対照試験の結果」。プレコナリル呼吸器感染症研究グループ。臨床感染症。36 ( 12 ): 1523–1532。doi : 10.1086/ 375069。PMC 7199898。PMID 12802751。
- ^ Greenwood V (2011年1月). 「風邪の治し方」. Scientific American . 304 (1): 30–31. Bibcode :2011SciAm.304a..30G. doi :10.1038/scientificamerican0111-30. PMID 21265321.