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| エイリアス | EPAS1、ECYT4、HIF2A、HLF、MOP2、PASD2、bHLHe73、内皮PASドメインタンパク質1、低酸素誘導因子2α | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 603349; MGI : 109169;ホモロジーン: 1095;ジーンカード：EPAS1; OMA :EPAS1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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内皮PASドメイン含有タンパク質1（EPAS1、低酸素誘導因子2α（HIF-2α）としても知られる）は、哺乳類のEPAS1遺伝子によってコードされるタンパク質である。これは、酸素濃度に対する生理学的反応に関与する転写因子のグループである低酸素誘導因子の一種である。 [5] [6] [7] [8]この遺伝子は低酸素状態で活性化する。また、心臓の発達や、心臓を保護するために必要なカテコールアミンバランスの維持にも重要である。変異はしばしば神経内分泌腫瘍につながる。
しかし、EPAS1のいくつかの特徴的な対立遺伝子は、人間の高地適応に寄与している。[9] [10]そのような対立遺伝子の1つは、デニソワ人の古代人類から受け継がれており、一部の人々に運動能力の向上をもたらすことが知られており、「スーパーアスリート遺伝子」と呼ばれている。[11]
関数
EPAS1 遺伝子は、酸素によって制御される遺伝子の誘導に関与する転写因子のサブユニットの 1 つをコードしており、酸素濃度の低下 (低酸素症) によって誘導されます。このタンパク質には、基本的なヘリックス ループ ヘリックスタンパク質二量体化ドメインと、酸素レベルに反応するシグナル伝達タンパク質に見られるドメインが含まれています。EPAS1 は胎児の心臓の発達に関与しており、臍帯の血管壁の内皮細胞で発現します。
EPAS1は、初期胚発生中のカテコールアミン恒常性の維持と心不全に対する保護にも不可欠です。 [8] EPAS1によって制御されるカテコールアミンには、エピネフリンとノルエピネフリンが含まれます。繊細な胎児の心臓と成人の心臓の両方が過度に負担をかけ、心不全を誘発しないように、カテコールアミンの生成が恒常性状態に保たれることが重要です。胎児のカテコールアミン生成は、胎児の心拍数を増加させることによる心拍出量の制御に関連しています。[12]
対立遺伝子
チベット人の多くは酸素輸送を改善するEPAS1の対立遺伝子を持っている。この有益な対立遺伝子は絶滅したデニソワ人のゲノムにも見られ、彼らの中に発生し、交雑を通じて現代人の集団に入り込んだことを示唆している。[13]
ヒマラヤオオカミ[14]とチベタン・マスティフ[15]は、未知のオオカミのようなイヌ科動物の幽霊集団との交配により、高度適応遺伝子の対立遺伝子を受け継いでいます。EPAS1対立遺伝子は、高地に住む動物に適応上の利点を与えることが知られています。[14]
臨床的意義
EPAS1遺伝子の変異は、傍神経節腫、ソマトスタチノーマ、褐色細胞腫などの早期発症型神経内分泌腫瘍に関連している。変異は一般的にHIF-2αの一次水酸化部位に位置する体細胞 ミスセンス変異であり、タンパク質水酸化/分解機構を破壊し、タンパク質安定化および偽低酸素シグナル伝達を引き起こす。さらに、これらの神経内分泌腫瘍はエリスロポエチン（EPO）を循環血中に放出し、多血症を引き起こす。[16] [17]
この遺伝子の変異は、家族性赤血球増多症4型、[8]、 肺高血圧症、慢性高山病[18]に関連しています。また、この遺伝子の特定の変異がチベットなどの高地に住む人々を保護しているという証拠もあります。[9] [10] [19]この影響は、海抜約4,000メートルのヒマラヤに住むチベット人の間で最も顕著であり、その環境は大気中の酸素が40%も少ないため、他の人間集団にとって耐え難いものです。
カリフォルニア大学バークレー校の研究では、EPAS1を含むチベット人の体が高地に適している30以上の遺伝的要因が特定されました。[20]チベット人は高山病に関連する健康上の問題を抱えていませんが、代わりに酸素が少なくても十分な血液色素（ヘモグロビン）の生成量が少なく、血管がより複雑で、[21]乳児死亡率が低く、[22]出生時の体重が重いです。[23]
EPAS1 は高地での短期的な適応反応として有用である。しかし、EPAS1 は赤血球の過剰生産を引き起こし、慢性高山病を引き起こし、死や生殖能力の阻害につながる可能性がある。EPAS1 の発現を増加させる変異の中には、低地での高血圧や脳卒中の増加と関連しており、高山病に似た症状を伴う。高地で恒久的に生活する集団は、過剰な赤血球生産による適応度の悪影響を軽減する変異に対する EPAS1 の選択を受けている。[19]
インタラクション
EPAS1は、アリール炭化水素受容体核輸送体[24]およびARNTL [25]と相互作用することが示されている。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000116016 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000024140 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Tian H、McKnight SL、Russell DW （1997年1月）。「内皮PASドメインタンパク質1（EPAS1）、内皮細胞で選択的に発現する転写因子」。遺伝子と発達。11 （1）：72–82。doi ：10.1101/ gad.11.1.72。PMID 9000051 。
- ^ Hogenesch JB、Chan WK、Jackiw VH、Brown RC、Gu YZ、Pray-Grant M、Perdew GH、Bradfield CA (1997 年 3 月)。「ダイオキシンシグナル伝達経路の成分と相互作用する、basic-helix-loop-helix-PAS スーパーファミリーのサブセットの特性」。The Journal of Biological Chemistry 。272 ( 13 ) : 8581–93。doi : 10.1074 /jbc.272.13.8581。PMID 9079689 。
- ^ Percy MJ、Beer PA、Campbell G、Dekker AW、Green AR、Oscier D、Rainey MG、van Wijk R、Wood M、Lappin TR、McMullin MF、Lee FS (2008 年 6 月)。「赤血球増加症に関連する HIF2A 遺伝子のエクソン 12 の新規変異」。Blood。111 ( 11 ) : 5400–2。doi :10.1182 / blood -2008-02-137703。PMC 2396730。PMID 18378852。
- ^ abc 「Entrez Gene: EPAS1 内皮 PAS ドメイン タンパク質 1」。
- ^ ab Yi X、Liang Y、Huerta-Sanchez E、Jin X、Cuo ZX、Pool JE、Xu X、Jiang H、ヴィンケンボッシュ N、Korneliussen TS、Zheng H、Liu T、He W、Li K、Luo R、Nie X、Wu H、Zhao M、Cao H、Zou J、Shan Y、Li S、Yang Q、Ni P、Tian G、Xu J、 Liu X、Jiang T、Wu R、Zhou G、Tang M、Qin J、Wang T、Feng S、Li G、Luosang J、Wang W、Chen F、Wang Y、Zheng X、Li Z、Bianba Z、Yang G 、Wang X、Tang S、Gao G、Chen Y、Luo Z、Gusang L、Cao Z、Zhang Q、Ouyang W、Ren X、Liang H、Zheng H、黄 Y、李 J、 Bolund L、Kristiansen K、Li Y、Zhang Y、Zhang X、Li R、Li S、Yang H、Nielsen R、Wang J、Wang J (2010 年 7 月)。「50 個のヒトエクソームの配列解析により、高地への適応が明らかになる」。サイエンス. 329 (5987): 75–8. Bibcode :2010Sci...329...75Y. doi :10.1126/science.11 90371. PMC 3711608. PMID 20595611 .
- ^ ab Hanaoka M, Droma Y, Basnyat B, Ito M, Kobayashi N, Katsuyama Y, Kubo K, Ota M (2012). 「EPAS1の遺伝子変異はシェルパの高地低酸素症への適応に寄与する」. PLOS ONE . 7 (12): e50566. Bibcode :2012PLoSO...750566H. doi : 10.1371/journal.pone.0050566 . PMC 3515610. PMID 23227185 .
- ^ Algar J (2014年7月1日). 「絶滅した人類の遺伝子によるチベットの『スーパーアスリート』遺伝子」. Tech Times . 2014年7月22日閲覧。
- ^ Tian H、Hammer RE、Matsumoto AM、Russell DW、McKnight SL（1998年11月）。「低酸素応答性転写因子EPAS1は、胚発生中のカテコールアミン恒常性と心不全に対する保護に必須である」。遺伝子と 発達。12（21）：3320–4。doi ：10.1101/ gad.12.21.3320。PMC 317225。PMID 9808618。
- ^ Jeong C, Alkorta-Aranburu G, Basnyat B, Neupane M, Witonsky DB, Pritchard JK, Beall CM, Di Rienzo A (2014-02-10). 「混合によりチベットの高地への遺伝的適応が促進される」. Nature Communications . 5 :3281. Bibcode :2014NatCo...5.3281J. doi :10.1038/ncomms4281. PMC 4643256. PMID 24513612 .
- ^ ab Wang MS, Wang S, Li Y, Jhala Y, Thakur M, Otecko NO, et al. (2020年9月). 「未知の集団との古代の交雑がイヌ科動物の高地適応を促進した」.分子生物学と進化. 37 (9): 2616–2629. doi : 10.1093/molbev/msaa113 . PMID 32384152.
- ^ Miao B、Wang Z、Li Y (2016年12月)。「ゲノム解析により、チベット高原の灰色オオカミの遺伝子移入によるチベタン・マスティフの低酸素適応が明らかに」。分子生物学と 進化。34 ( 3): 734–743。doi : 10.1093/molbev/ msw274。PMID 27927792。S2CID 47507546 。
- ^ Zhuang Z、Yang C、Lorenzo F、Merino M、Fojo T、Kebebew E、Popovic V、Stratakis CA、Prchal JT、Pacak K (2012年9月)。「多血症を伴う傍神経節腫における体細胞HIF2A機能獲得変異」。The New England Journal of Medicine。367 ( 10 ): 922–30。doi : 10.1056 / NEJMoa1205119。PMC 3432945。PMID 22931260。
- ^ Yang C、Sun MG、Matro J、Huynh TT、Rahimpour S、Prchal JT、Lechan R、Lonser R、Pacak K、Zhuang Z (2013 年 3 月)。「新規 HIF2A 変異は酸素感知を阻害し、多血症、傍神経節腫、ソマトスタチノーマを引き起こす」。Blood。121 ( 13 ) : 2563–6。doi : 10.1182/ blood -2012-10-460972。PMC 3612863。PMID 23361906。
- ^ Gale DP、Harten SK、Reid CD、 Tuddenham EG、Maxwell PH（ 2008年8月） 。「活性化HIF2アルファ変異に関連する常染色体優性赤血球増多症および肺動脈性高血圧症」。Blood。112 （ 3）：919–21。doi ：10.1182/blood- 2008-04-153718。PMID 18650473 。
- ^ ab ビオール CM、カバレリ GL、デン L、エルストン RC、ガオ Y、ナイト J、リー C、リー JC、リャン Y、マコーマック M、モンゴメリー HE、パン H、ロビンス PA、シアンナ KV、タム SC、ツェリン N、 Veeramah KR、Wang W、Wangdui P、Weale ME、Xu Y、Xu Z、Yang L、Zaman MJ、Zeng C、Zhang L、Zhang X、Zhaxi P、Zheng YT (2010 年 6 月)。 「チベット高原住民の低ヘモグロビン濃度に関連するEPAS1（HIF2α）の自然選択」。アメリカ合衆国国立科学アカデミーの議事録。107 (25): 11459–64。Bibcode :2010PNAS..10711459B。doi : 10.1073/pnas.1002443107 . PMC 2895075 . PMID 20534544.
- ^ Schaffer G (2014年4月24日). 「エベレストに関する5つの神話」ワシントンポスト. 2019年5月18日閲覧。– サンダース、ロバート（2010年7月1日）「チベット人は3,000年足らずで高地に適応した」、心と体、研究、科学と環境、バークレーニュースを引用
- ^ Beall CM (2006年2月). 「アンデス、チベット、エチオピアの高地低酸素症への適応パターン」.統合比較生物学. 46 (1): 18–24. CiteSeerX 10.1.1.595.7464 . doi :10.1093/icb/icj004. PMID 21672719.
- ^ Beall CM、Song K、Elston RC、Goldstein MC (2004 年 9 月)。「標高 4,000 メートルに居住する高酸素飽和遺伝子型チベット人女性は子孫の生存率が高い」。米国科学アカデミー紀要。101 (39): 14300–4。doi : 10.1073 / pnas.0405949101。PMC 521103。PMID 15353580。
- ^ Beall CM (2007 年 5 月). 「機能的適応への 2 つのルート: チベット人とアンデス高地原住民」.米国科学アカデミー紀要. 104 (Suppl 1): 8655–60. doi : 10.1073/pnas.0701985104 . PMC 1876443. PMID 17494744 .
- ^ Hogenesch JB、Chan WK、Jackiw VH、Brown RC、Gu YZ、Pray-Grant M、Perdew GH、Bradfield CA (1997 年 3 月)。「ダイオキシンシグナル伝達経路の成分と相互作用する、basic-helix-loop-helix-PAS スーパーファミリーのサブセットの特性」。The Journal of Biological Chemistry 。272 ( 13 ) : 8581–93。doi : 10.1074 /jbc.272.13.8581。PMID 9079689 。
- ^ Hogenesch JB、Gu YZ、Jain S、Bradfield CA (1998 年 5 月)。「基本ヘリックスループヘリックス PAS オーファン MOP3 は概日リズム因子および低酸素因子と転写活性複合体を形成する」。米国 科学アカデミー紀要。95 (10): 5474–9。Bibcode : 1998PNAS ...95.5474H。doi : 10.1073 / pnas.95.10.5474。PMC 20401。PMID 9576906。
さらに読む
- Brahimi -Horn MC、 Pouysségur J (2005)。「低酸素誘導因子と血管新生経路に沿った腫瘍の進行」。International Review of Cytology。242 : 157–213。doi :10.1016/S0074-7696(04)42004- X。ISBN 9780123646460. PMID 15598469。
- Haase VH (2006 年 8 月)。「腎臓における低酸素誘導因子」。American Journal of Physiology 。腎臓生理学。291 (2): F271-81。doi : 10.1152 /ajprenal.00071.2006。PMC 4232221。PMID 16554418。
- Andersson B、 Wentland MA、Ricafrente JY、Liu W 、 Gibbs RA (1996 年 4 月)。「改良されたショットガン ライブラリ構築のための「ダブル アダプター」法」。Analytical Biochemistry。236 ( 1): 107–13。doi :10.1006/abio.1996.0138。PMID 8619474 。
- Yu W、Andersson B、Worley KC、Muzny DM、Ding Y、Liu W、Ricafrente JY、Wentland MA、Lennon G、Gibbs RA (1997 年 4 月)。「大規模連結 cDNA シーケンシング」。ゲノム研究。7 ( 4 ): 353–8。doi :10.1101/ gr.7.4.353。PMC 139146。PMID 9110174 。
- Ema M, Taya S, Yokotani N, Sogawa K, Matsuda Y, Fujii-Kuriyama Y (1997 年 4 月). 「低酸素誘導因子 1α と密接な配列類似性を持つ新規 bHLH-PAS 因子は VEGF 発現を制御し、肺および血管の発達に関与している可能性がある」。米国 科学アカデミー紀要。94 ( 9): 4273–8。Bibcode :1997PNAS...94.4273E。doi : 10.1073 / pnas.94.9.4273。PMC 20712。PMID 9113979。
- Hogenesch JB、Gu YZ、Jain S、Bradfield CA (1998 年 5 月)。「基本ヘリックスループヘリックス PAS オーファン MOP3 は概日リズム因子および低酸素因子と転写活性複合体を形成する」。米国科学アカデミー紀要。95 (10): 5474–9。Bibcode : 1998PNAS ... 95.5474H。doi : 10.1073 / pnas.95.10.5474。PMC 20401。PMID 9576906 。
- 高畑 聡、曽川 健、小林 明、江間 正、三村 淳、尾崎 直樹、藤井 栗山 勇 (1998 年 7 月)。「Arnt 様 PAS タンパク質 Arnt3 と HIF-1a、HLF、クロックとの転写活性ヘテロ二量体形成」。生化学および生物物理学的研究通信。248 (3): 789–94。doi :10.1006/bbrc.1998.9012。PMID 9704006 。
- Ema M, Hirota K, Mimura J, Abe H, Yodoi J, Sogawa K, Poellinger L, Fujii-Kuriyama Y (1999年4月). 「低酸素状態に対するHLFおよびHIF1αによる転写活性化の分子メカニズム：それらの安定化およびCBP/p300との酸化還元シグナル誘導性相互作用」. The EMBO Journal . 18 (7): 1905–14. doi :10.1093/emboj/18.7.1905. PMC 1171276. PMID 10202154 .
- Cockman ME、Masson N、Mole DR、Jaakkola P、Chang GW、Clifford SC、Maher ER、Pugh CW、Ratcliffe PJ、Maxwell PH (2000 年 8 月)。「フォン ヒッペル リンドウ腫瘍抑制タンパク質による低酸素誘導因子アルファの結合とユビキチン化」。The Journal of Biological Chemistry。275 ( 33): 25733–41。doi : 10.1074/jbc.M002740200。PMID 10823831。
- Maemura K、de la Monte SM、Chin MT、Layne MD、Hsieh CM、Yet SF、Perrella MA、Lee ME (2000 年 11 月)。「新しい周期的因子である CLIF は、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子 1 遺伝子発現の概日振動を制御する」。The Journal of Biological Chemistry。275 ( 47): 36847–51。doi : 10.1074/ jbc.C000629200。PMID 11018023。
- Luo JC、 Shibuya M (2001 年 3 月)。「二分型の核局在シグナルの変異体は、低酸素誘導因子 (1 アルファ、2 アルファ、3 アルファ) の核移行に必要である」。Oncogene。20 ( 12 ) : 1435–44。doi : 10.1038/sj.onc.1204228。PMID 11313887。S2CID 40330235。
- Woods SL、Whitelaw ML (2002 年 3 月)。「低酸素応答エレメントにおけるマウスシングルマインド 1 (SIM1) と SIM2 の異なる活性。基本的なヘリックス-ループ-ヘリックス/Per-Arnt-Sim 相同転写因子間のクロストーク」。The Journal of Biological Chemistry。277 (12): 10236–43。doi : 10.1074/ jbc.M110752200。PMID 11782478。
- Lando D、Peet DJ、Whelan DA、Gorman JJ、 Whitelaw ML (2002 年 2 月)。「HIF トランス活性化ドメインのアスパラギン水酸化は低酸素スイッチとなる」。Science . 295 ( 5556): 858–61。Bibcode : 2002Sci ...295..858L。doi : 10.1126/science.1068592。PMID 11823643。S2CID 24045310 。
- Mole DR、Pugh CW、Ratcliffe PJ、Maxwell PH (2002)。「HIF 経路の調節: 低酸素誘導因子アルファサブユニット内の保存されたプロリル残基の酵素的水酸化が pVHL E3 ユビキチンリガーゼ複合体による捕捉を制御する」。Advances in Enzyme Regulation。42 : 333–47。doi :10.1016/S0065-2571(01)00037-1。PMID 12123724 。
- Sivridis E、Giatromanolaki A、Gatter KC、Harris AL、Koukourakis MI (2002 年 9 月)。「子宮内膜癌患者における低酸素誘導因子 1alpha および 2alpha と活性化血管新生経路および予後との関連性」。Cancer。95 ( 5 ) : 1055–63。doi : 10.1002 /cncr.10774。PMID 12209691。S2CID 72624677 。
- Elvert G、Kappel A、Heidenreich R、Englmeier U、Lanz S、Acker T、Rauter M、Plate K、Sieweke M、Breier G、Flamme I (2003 年 2 月)。「血管内皮増殖因子受容体 2 (Flk-1) の転写活性化における低酸素誘導因子 2 アルファ (HIF-2 アルファ) と Ets-1 の協調的相互作用」。The Journal of Biological Chemistry。278 ( 9): 7520–30。doi : 10.1074/ jbc.M211298200。PMID 12464608。
- Sang N、Stiehl DP、Bohensky J、Leshchinsky I、Srinivas V、Caro J (2003 年 4 月)。「MAPK シグナル伝達は p300 への影響により低酸素誘導因子の活性をアップレギュレートする」。The Journal of Biological Chemistry。278 ( 16 ): 14013–9。doi : 10.1074/ jbc.M209702200。PMC 4518846。PMID 12588875。
外部リンク
- EPAS1+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)