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アシクロビル（別名アシクロビル） [ 4 ]は抗ウイルス薬です。[ 5 ]主に単純ヘルペスウイルス感染症、水痘、帯状疱疹の治療に使用されます。[ 6 ]その他の用途としては、移植後のサイトメガロウイルス感染症の予防、およびエプスタイン・バーウイルス感染症の重篤な合併症の治療があります。[ 6 ] [ 7 ]経口投与、クリームとして塗布、または注射することができます。[ 6 ]
一般的な副作用には、吐き気や下痢があります。[ 6 ]潜在的に深刻な副作用には、腎臓の問題や血小板減少症があります。[ 6 ]肝機能や腎機能が低下している人は、より注意が必要です。 [ 6 ]妊娠中の使用は一般的に安全と考えられており、害は観察されていません。[ 6 ] [ 8 ]授乳中も安全であるようです。[ 9 ] [ 10 ]アシクロビルは、グアノシンを模倣するヌクレオシド類似体です。[ 6 ]ウイルスのDNAの産生を減少させることで作用します。[ 6 ]
アシクロビルは1974年にバロウズ・ウェルカム社によって特許が取得され、1981年に医療用途として承認されました。[ 11 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 12 ]ジェネリック医薬品として入手可能で、世界中で多くのブランド名で販売されています。[ 1 ] 2023年には、米国で150番目に多く処方された医薬品であり、300万件以上の 処方箋がありました。[ 13 ] [ 14 ]
アシクロビルはウイルスDNA複製を阻害することで作用し、単純ヘルペスウイルス（HSV）および水痘帯状疱疹ウイルス感染症の治療に使用されます。これには以下が含まれます：[ 3 ] [ 15 ] [ 16 ]
エプスタイン・バーウイルスおよびそれに関連する伝染性単核球症に対しては効果がないことがわかっています。[ 18 ]アシクロビルは抗ウイルス剤に対する耐性を引き起こすリスクがあり、1%から10%の症例で不快な副作用を引き起こす可能性があります。[ 19 ]
経口アシクロビルは帯状疱疹後の痛みのリスクを軽減しないようです。[ 20 ]眼ヘルペスの場合、アシクロビルはイドクスウリジンよりも効果的で安全かもしれません。[ 21 ]アシクロビル点眼薬がブリブジン点眼薬よりも効果的かどうかは不明です。 [ 21 ]
静脈内投与のアシクロビルは、ヘルペスウイルス科のさまざまな種によって引き起こされる重篤な疾患の治療に有効であり、これには、ヘルペスウイルスの重篤な局所感染症、重篤な性器ヘルペス、水痘、ヘルペスウイルス性脳炎が含まれます。また、全身性または外傷性ヘルペス感染症、ヘルペス性湿疹、ヘルペスウイルス性髄膜炎にも有効です。1980年代からの研究のレビューでは、アシクロビルをアウトブレイクの初期段階で適用すると、病変の数と持続期間を減らす効果があることが示されています。[ 22 ]研究では、局所用アシクロビルがアウトブレイクの初期段階と後期段階の両方で有効であり、方法論的にも統計的確実性の点でも以前の研究から改善されていることが示されています。[ 23 ]アシクロビルの試験では、この薬剤はHIV感染の予防には役立たないが、抗レトロウイルス療法（ART）を受けていない人のHIV疾患の進行を遅らせるのに役立つことが示されています。この発見は、HIV感染者において、アシクロビルやコトリモキサゾールなどのシンプルで安価な非ART戦略をテストすることの重要性を強調している。 [ 24 ]
CDCなどは、重度の再発性または初回発症の性器ヘルペスの場合、アシクロビルを使用できると宣言している。[ 25 ] 重度のHSV感染症（特に播種性HSV）の場合、IVアシクロビルも使用できる。[ 26 ]
マウス、ウサギ、ラット（ヒトで使用される量の10倍以上の用量）を用いた器官形成期における研究では、先天異常は認められなかった。[ 27 ]妊娠10日目に、ヒトの標準的な定常状態濃度の63倍に相当する薬物を投与したラットの研究では、頭部と尾部の異常が認められた。[注1 ] [ 27 ]
CDCは、妊娠中の水痘治療、特に妊娠第2期および第3期にアシクロビルの使用を推奨している。[ 28 ]
アシクロビルは母乳中に排泄されるため、授乳中の女性には注意が必要である。限られた試験研究では、 母親にアシクロビルを経口投与した場合、授乳中の乳児は約0.3 mg/kg/日に曝露されることが示されている。授乳中の母親の乳房付近または乳房上にヘルペス病変がある場合は、授乳を避けるべきである。[ 29 ] [ 30 ]
全身投与のアシクロビル療法（経口または静脈内投与）でよくみられる副作用（患者の1%以上）には、悪心、嘔吐、下痢、脳症（静脈内投与時のみ）、注射部位反応（静脈内投与時のみ）、頭痛などがあります。高用量では幻覚が報告されています。まれな副作用（患者の0.1～1%）には、興奮、めまい、錯乱、ふらつき、浮腫、関節痛、咽頭痛、便秘、腹痛、脱毛、発疹、脱力感などがあります。まれな副作用（患者の0.1%未満）には、昏睡、痙攣、好中球減少症、白血球減少症、結晶尿、食欲不振、疲労、肝炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、血栓性血小板減少性紫斑病、 アナフィラキシー[ 15 ]、およびコタール症候群が含まれます。
静脈内投与のアシクロビルは、腎臓内でのアシクロビル結晶の沈着により、患者の最大 5% ～ 10% に可逆性の腎毒性を引き起こす可能性があります。アシクロビル結晶性腎症は、アシクロビルを急速注入した場合、および脱水や既存の腎機能障害のある患者でより多く発生します。十分な水分補給、注入速度の遅延、および腎機能に基づいた投与量設定により、このリスクを軽減できる可能性があります。 [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]
アシクロビルの代謝物である9-カルボキシメトキシメチルグアニン（9-CMMG）は、特に高齢者や腎機能が低下している人において、神経系の有害事象に関与することが示されている。[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]
アシクロビル外用クリームは、一般的に（患者の1%以上）皮膚の乾燥や落屑、または一時的な刺痛/灼熱感と関連しています。まれな副作用として、紅斑やかゆみがあります。[ 15 ]眼に塗布した場合、アシクロビルは一般的に（患者の1%以上）一時的な軽度の刺痛と関連しています。まれに（患者の0.1～1%）、眼科用アシクロビルは表層点状角膜炎またはアレルギー反応と関連しています。 [ 15 ]
ケトコナゾール：試験管内複製試験では、アシクロビルと併用した場合、HSV-1およびHSV-2に対する相乗的かつ用量依存的な抗ウイルス活性が認められています。しかし、この効果は臨床的に確立されておらず、この相乗効果の真の可能性を評価するためには、さらなる研究が必要です。[ 37 ]
プロベネシド：アシクロビルと同時にプロベネシドを投与した研究では、アシクロビルの半減期の延長、尿中排泄および腎クリアランスの低下が報告されている。[ 29 ]
インターフェロン：アシクロビルと併用投与すると相乗効果があり、IVインターフェロンを投与されている患者にアシクロビルを投与する場合は注意が必要である。[ 38 ]
ジドブジン：HIV患者ではアシクロビルと併用されることが多いが、少なくとも1人の患者で神経毒性が報告されている。その患者は静脈内アシクロビル投与後30～60日後に極度の眠気と倦怠感を呈し、アシクロビルの投与を中止すると症状は改善した。[ 39 ]
アシクロビルは、腎機能障害のある患者における薬物蓄積をモニタリングするため、または急性過量投与被害者における中毒の診断を確認するために、血漿または血清中で定量されることがある。[ 40 ]
アシクロビルは、ウイルスチミジンキナーゼによってアシクロビル一リン酸に変換され、その後、宿主細胞キナーゼによってアシクロビル三リン酸（ACV-TP、別名アシクロ-GTP）に変換される。[ 27 ] ACV-TPは、ウイルスDNA複製の非常に強力な阻害剤である。ACV-TPは、ウイルスDNAポリメラーゼを競合的に阻害し、不活性化する。[ 41 ]その一リン酸型はウイルスDNAにも取り込まれ、鎖終結を引き起こす。[ 27 ] [ 42 ] [ 43 ]
アシクロビルに対する耐性は、免疫系が健康な人ではまれですが、慢性抗ウイルス予防療法を受けている免疫不全の人（移植患者、 HIV感染による後天性免疫不全症候群の人）ではより一般的です（最大10%）。HSVにおける耐性のメカニズムには、ウイルスチミジンキナーゼの欠損、および基質感受性を変化させるウイルスチミジンキナーゼまたはDNAポリメラーゼの変異が含まれます。[ 44 ] [ 45 ]
アシクロビルはヘルペスウイルス科のほとんどの種に対して活性があります。活性の降順: [ 46 ] [ 47 ]
アシクロビルは水溶性が低く、経口バイオアベイラビリティも低い（15～30%）ため、高濃度が必要な場合は静脈内投与が必要です。経口投与した場合、血漿中濃度のピークは1～2時間後に現れます。生物薬剤分類システムによると、アシクロビルはクラスIIIの薬剤、すなわち、腸管透過性が低い水溶性の薬剤です。 [ 48 ]アシクロビルは分布率が高く、タンパク質結合率は9～33%と報告されています。[ 49 ]アシクロビルの消失半減期（t 1/2）は年齢層によって異なり、新生児では4時間、1～12歳の小児では2～3時間、成人では3時間です。[ 3 ]
アシクロビルの合成に関する詳細は、バッファロー大学の科学者によって初めて発表された。[ 50 ]
最初のステップでは、2,6-ジクロロプリンを1-ベンゾイルオキシ-2-クロロメトキシエタンでアルキル化した。複素環の6位の塩素基は2位の塩素基よりも反応性が高いため、アミノ基で選択的に置換することができ、その後、亜硝酸を用いてアミドに変換した。最後に、残りの塩素をメタノール中のアンモニアを用いてアシクロビルのアミノ基で置換した。[ 51 ]この合成法およびこの化合物を調製するための他の方法についてはレビューされている。[ 52 ]
アシクロビルは、極めて選択性が高く細胞毒性が低いことから、抗ウイルス療法の新時代の幕開けと見なされていました。[ 5 ] 1970年代半ばの発見以来、単純ヘルペスウイルスや水痘帯状疱疹ウイルスなど、ヘルペスウイルス科の既知のほとんどの種によって引き起こされる感染症の治療に効果的な薬として使用されてきました。カリブ海の海綿動物Cryptotethya cryptaから単離されたヌクレオシドが、アシクロビルの合成の基礎となりました。[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]アシクロビルは、有望な抗ウイルス活性を示したアデノシン類似体アシクロアデノシンについて、ロバート・ヴィンス、S・ビットナー、S・グルワラと共同研究を行ったハワード・シェーファーによって共同発見されました。 [ 50 ]その後、シェーファーはバロウズ・ウェルカムに入社し、薬理学者のガートルード・B・エリオンとともにアシクロビルの開発を続けました。[ 56 ] シェーファーを発明者として記載したアシクロビルの米国特許は1979年に発行された。[ 57 ]ヴィンスは後にHIV患者用のnRTI薬であるアバカビルを発明した。[ 58 ]エリオンは、アシクロビルの開発などにより、 1988年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。 [ 59 ]
関連するプロドラッグ形態であるバラシクロビルは1995年に医療用途に導入されました。これは吸収後、体内でアシクロビルに変換されます。[ 60 ]
2009年、アシクロビルとヒドロコルチゾンクリームの併用薬であるゼレスが、再発性口唇ヘルペス（口唇ヘルペス）の早期治療薬として米国で承認され、成人および小児（6歳以上）における潰瘍性口唇ヘルペスの発生確率を低減し、病変の治癒時間を短縮する効果が認められた。[ 61 ] [ 62 ]
アシクロビルは獣医学では一般的に使用されていません。ほとんどのヘルペスウイルスに対する有効性の証拠はありません。馬では経口バイオアベイラビリティはわずか3%で、ウマヘルペスウイルス1型を治療するには静脈内投与が必要です。猫ではこの薬は吸収されにくく毒性があり、ネコヘルペスウイルス1型は耐性があります。[ 63 ]
元々はゾビラックスとして販売されていましたが、1990年代に特許が切れ、それ以降はジェネリック医薬品となり、世界中で多くのブランド名で販売されています。[ 1 ]
母親の最高用量でも、母乳中のアシクロビルの量は乳児の通常の用量の約1％にすぎず、授乳中の乳児に悪影響を及ぼすとは考えられません。
この記事には、パブリックドメインにあるこの情報源からのテキストが含まれています。