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アンチポーター （交換輸送体またはカウンタートランスポーターとも呼ばれる）は、二次能動輸送を利用して、リン脂質膜を越えて2つ以上の分子を反対方向に移動させる膜貫通タンパク質です。これは共輸送体の一種であり、1つの分子の電気化学勾配を下るエネルギー的に有利な動きを利用して、別の分子の電気化学勾配を上るエネルギー的に不利な動きにエネルギーを供給することを意味します。これは、2つ以上のイオンを同じ方向に移動する別のタイプの共輸送体であるシンポーターや、 ATPによって直接駆動される一次能動輸送とは対照的です。[2]
輸送には、各タイプの溶質が 1 つ以上関与する場合があります。たとえば、多くの細胞の細胞膜に見られるNa + /Ca 2+交換輸送体は、3 つのナトリウムイオンを一方向に移動させ、1 つのカルシウムイオンを他の方向に移動させます。この例のナトリウムと同様に、アンチポーターは、1 つのイオンの進入をエネルギー的に有利にする確立された勾配に依存して、2 番目の分子の反対方向への不利な移動を強制します。[4]アンチポーターは、その多様な機能を通じて、心筋収縮の強さの調節、赤血球による二酸化炭素の輸送、細胞質 pH の調節、植物液胞へのスクロースの蓄積など、さまざまな重要な生理学的プロセスに関与しています。[2]
背景
共輸送体はすべての生物に存在し[2] 、輸送タンパク質という広いカテゴリーに分類されます。これは、ユニポーター、シンポーター、アンチポーターを含む多様な膜貫通タンパク質のグループです。それぞれが、脂質ベースの細胞膜を通過できない水溶性分子の移動手段を提供する役割を果たしています。最も単純なのはユニポーターで、1種類の分子をその濃度勾配に沿った方向に移動させます[5]。哺乳類では、グルコースとアミノ酸を細胞内に取り込む役割が最もよく知られています[6] 。
シンポーターとアンチポーターは、複数のイオンを移動させ、そのうちの 1 つのイオンの移動がエネルギー的に不利な方向であるため、より複雑です。複数の分子が関与しているため、トランスポーターが構造変化のサイクルを経て膜の片側から反対側にそれらを移動させるときに、複数の結合プロセスが発生する必要があります。[7]これらのトランスポーターが使用するメカニズムにより、一度に移動する分子はわずか数個に制限されます。その結果、シンポーターとアンチポーターは、1 秒間に 10 2～ 10 4個の分子を移動するという、より遅い輸送速度を特徴としています。これを、促進拡散を発生させる手段を提供し、1 秒間に 10 7～ 10 8 個のイオンが細胞膜を通過できるようにするイオン チャネルと比較してください。 [2]
ATP 駆動ポンプも分子をエネルギー的に不利な方向に移動させ、そのために構造変化を起こすが、ATP 加水分解から得られるエネルギーをそれぞれのイオンの輸送に結び付けるため、膜タンパク質の別のカテゴリに分類される。これらのイオンポンプは非常に選択的で、少なくとも 1 つのゲートが常に閉じている二重ゲートシステムで構成される。ゲートの 1 つが開いている間はイオンが膜の片側から入ることができ、その後ゲートが閉じる。その後にのみ 2 番目のゲートが開き、イオンが膜の反対側から出ることができる。交互にゲートが開く間の時間は閉塞状態と呼ばれ、イオンが結合し、両方のゲートが閉じている。[8]これらのゲート反応により、これらのポンプの速度が制限され、輸送タンパク質よりもさらに遅くなり、1 秒あたり 10 0から 10 3 個のイオンを移動します。[2]
構造と機能
能動輸送で機能するには、膜タンパク質が特定の要件を満たす必要がある。まず、タンパク質の内部には、対応する分子またはイオンを収容できる空洞がなければならない。次に、タンパク質は少なくとも 2 つの異なる立体構造、つまり細胞外空間に開いた空洞と細胞質に開いた空洞をとることができなければならない。これは、分子を膜の一方から他方へ移動させるために極めて重要である。最後に、タンパク質の空洞にはリガンドの結合部位がなければならないが、これらの結合部位は、タンパク質の立体構造ごとにリガンドに対して異なる親和性を持たなければならない。これがなければ、リガンドは細胞膜の片側でトランスポーターに結合できず、反対側で放出されることはない。[9]トランスポーターとして、アンチポーターはこれらすべての特徴を備えている。
アンチポーターは多種多様であるため、輸送される分子の種類や細胞内の位置によって構造が大きく異なります。しかし、すべてのアンチポーターに共通する特徴がいくつかあります。その1つは、細胞膜の脂質二重層にまたがり、親水性分子が通過できるチャネルを形成する複数の膜貫通領域です。これらの膜貫通領域は通常、アルファヘリックスから構成され、細胞外空間と細胞質の両方でループによって接続されています。これらのループには、アンチポーターに関連する分子の結合部位が含まれています。[7]
アンチポーターのこれらの特徴により、細胞の恒常性を維持する機能を果たすことができます。アンチポーターは、親水性分子が疎水性脂質二重層を通過できるスペースを提供し、細胞膜の疎水性相互作用を回避できるようにします。これにより、細胞小器官の酸性化など、細胞環境に必要な分子の効率的な移動が可能になります。[2]アンチポーターは、細胞膜の両側にある各イオンまたは分子に対してさまざまな親和性を持っているため、エネルギー的に好ましい濃度を得るために利用されているイオンの電気化学的勾配に応じて、膜の適切な側でリガンドに結合したり放出したりすることができます。[9]
機構
アンチポーター輸送のメカニズムには、いくつかの重要なステップと、上記の構造要素によって決定される一連の構造変化が含まれます。[7]
- 基質は、細胞膜の細胞外側にある特定の結合部位に結合し、一時的に基質に結合したオープン型のアンチポーターを形成します。
- これは、依然として細胞外空間に面した閉塞した基質結合状態になります。
- アンチポーターは構造変化を起こし、閉塞した基質結合タンパク質となり、細胞質に面します。その際、一時的に完全に閉塞した中間段階を通過します。
- 基質は、開いた内向きの構造をとると、アンチポーターから放出されます。
- アンチポーターは、一時的な基質結合オープン状態をとることで、2 番目の基質に結合し、それを反対方向に輸送できるようになります。
- これに続いて、依然として細胞質に面した閉塞した基質結合状態、一時的に完全に閉塞した中間段階による構造変化、そして対向輸送体の開いた外向きの構造への復帰が起こります。
- 2番目の基質が放出され、アンチポーターは元の構造状態に戻り、新しい分子やイオンに結合して輸送プロセスを繰り返す準備が整います。[7] [11]
歴史
アンチポーターは、科学者が生体膜を介したイオン輸送メカニズムを研究していたときに発見されました。初期の研究は20世紀半ばに行われ、ナトリウム、カリウム、カルシウムなどのイオンを細胞膜を介して輸送するメカニズムに焦点が当てられました。研究者はこれらのイオンが反対方向に移動することを観察し、このタイプの輸送を促進できる膜タンパク質の存在を仮説しました。[12]
1960年代、生化学者エフライム・ラッカーはアンチポーターの発見において画期的な成果をあげた。ラッカーと彼の同僚は、ウシの心臓ミトコンドリアからの精製を通じて、無機リン酸を水酸化物イオンと交換できるミトコンドリアタンパク質を発見した。このタンパク質はミトコンドリア内膜に位置し、酸化リン酸化に使用するためにリン酸イオンを輸送する。これはリン酸水酸化物アンチポーター、またはミトコンドリアリン酸キャリアタンパク質として知られるようになり、生きた細胞で特定されたアンチポーターの最初の例となった。[13] [14]
時が経つにつれ、研究者たちはさまざまな膜や生物に他のアンチポーターを発見しました。これには、細胞膜を介したナトリウムイオンとカルシウムイオンの交換を通じて細胞内のカルシウム濃度を調節するもう1つの重要なアンチポーターであるナトリウム-カルシウム交換輸送体（NCX）が含まれます。これは1970年代に発見され、現在では多くの異なるタイプの細胞に存在することが知られている、よく特徴付けられたアンチポーターです。[15]
生化学と分子生物学の分野の進歩により、さまざまなアンチポーターの特定と特徴付けが可能になりました。さまざまな分子やイオンの輸送プロセスを理解することで、細胞輸送メカニズムだけでなく、さまざまな生理機能や恒常性の維持におけるアンチポーターの役割についての洞察が得られました。
恒常性維持における役割
ナトリウム-カルシウム交換体
ナトリウム-カルシウム交換輸送体は、Na + /Ca 2+交換輸送体またはNCXとしても知られ、細胞からカルシウムを除去する役割を担う対向輸送体です。この名称は、心臓、腎臓、脳によく見られるイオン輸送体のクラスを網羅しています。これらは、ナトリウムの電気化学的勾配に蓄えられたエネルギーを使用して、細胞内への3つのナトリウムイオンの流入を1つのカルシウムイオンの輸出と交換します。[4]この交換輸送体は、興奮性細胞のミトコンドリアと小胞体の膜に最もよく見られますが、さまざまな種のさまざまな細胞タイプに見られます。[16]
ナトリウム-カルシウム交換体はカルシウムイオンに対する親和性が低いが、短時間で大量のイオンを輸送することができる。これらの特性のため、活動電位が発生した後など、大量のカルシウムを緊急に輸出する必要がある状況で有用である。[17]また、その特性により、NCXはカルシウムイオンに対する親和性が高い他のタンパク質と、その機能を妨げることなく連携することができる。NCXはこれらのタンパク質と連携して、心筋の弛緩、興奮収縮連関、光受容体活動などの機能を実行する。また、心臓細胞の筋小胞体、興奮性細胞と非興奮性細胞の小胞体、およびミトコンドリア内のカルシウムイオン濃度を維持する。[18]
このアンチポーターのもう一つの重要な特徴は、その可逆性である。これは、細胞が十分に脱分極しているか、細胞外ナトリウム濃度が十分に低いか、細胞内ナトリウム濃度が十分に高い場合、NCX は逆方向に動作し、カルシウムを細胞内に取り込み始めることを意味する。[4] [19]たとえば、興奮毒性時に NCX が機能する場合、この特徴により保護効果が得られる。これは、細胞内カルシウム濃度の上昇に伴い、ナトリウム濃度に関係なく交換体が通常の方向に動作できるようになるためである。[4]もう 1 つの例は、心筋細胞の脱分極であり、これは細胞内ナトリウム濃度の大幅な上昇を伴い、NCX を逆方向に動作させる。心臓活動電位中にカルシウム濃度は慎重に調節されるため、カルシウムが細胞外に排出されるため、これは一時的な効果にすぎない。[20]
ナトリウム-カルシウム交換輸送体は、心筋細胞内のカルシウム恒常性を維持する役割を果たしており、心拡張期にカルシウムを輸出することで心筋を弛緩させるのに役立ちます。そのため、その機能不全は異常なカルシウム移動やさまざまな心疾患の発症につながる可能性があります。細胞内カルシウム濃度が異常に高くなると、心拡張期が妨げられ、異常な収縮期や不整脈を引き起こす可能性があります。 [21]カルシウムがNCXによって適切に輸出されないと不整脈が発生し、遅延後脱分極を引き起こし、心房細動や心室頻拍につながる可能性のある異常な活動を引き起こします。[22]
心臓が虚血を経験すると、不十分な酸素供給によりイオン恒常性が乱れる可能性があります。体がその領域に血液を戻すことでこれを安定化しようとすると、酸化ストレスの一種である虚血再灌流障害が発生します。NCXが機能不全になると、再灌流に伴うカルシウムの増加を悪化させ、細胞死や組織損傷を引き起こす可能性があります。[23]同様に、NCX機能不全は虚血性脳卒中に関与していることが判明しています。その活性が上方制御され、細胞質カルシウムレベルの上昇を引き起こし、神経細胞死につながる可能性があります。[24]
Na + /Ca 2+交換輸送体は、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経疾患にも関与していることが指摘されている。その機能不全は酸化ストレスや神経細胞死を引き起こし、アルツハイマー病の特徴である認知機能低下の一因となる。カルシウム恒常性の調節不全は、神経細胞死とアルツハイマー病の発症の重要な部分であることがわかっている。例えば、神経原線維変化のあるニューロンはカルシウム濃度が高く、カルシウム依存性タンパク質の過剰活性化を示す。[25]非定型NCX機能の異常なカルシウム処理は、パーキンソン病の特徴であるミトコンドリア機能不全、酸化ストレス、神経細胞死を引き起こす可能性もある。この場合、黒質のドーパミン作動性ニューロンが影響を受けると、パーキンソン病の発症と進行に寄与する可能性がある。[26]メカニズムは完全には解明されていないが、疾患モデルではNCXとパーキンソン病の間に関連があり、NCX阻害剤はドーパミン作動性ニューロンの死を防ぐことができることが示されている。[27] [28]
ナトリウム-水素アンチポーター
ナトリウム-水素アンチポーターは、ナトリウム-プロトン交換輸送体、Na+/H+交換輸送体、またはNHEとも呼ばれ、細胞内へのナトリウムの輸送と細胞外への水素の輸送を担うアンチポーターです。そのため、細胞内のpHとナトリウム濃度の調節に重要です。[29]真核生物と原核生物に存在するNHEアンチポーターファミリーの種類には違いがあります。ヒトゲノムで発見されたこのトランスポーターの9つのアイソフォームは、カチオン-プロトンアンチポーター（CPA 1、CPA 2、CPA 3）やナトリウム輸送カルボン酸脱炭酸酵素（NaT-DC）など、いくつかのファミリーに分類されます。[30] 原核生物には、Na+/H+アンチポーターファミリーNhaA、NhaB、NhaC、NhaD、NhaEが含まれています。[31]
酵素は特定のpH範囲でのみ機能するため、細胞が細胞質pHを厳密に制御することが重要です。細胞のpHが最適範囲外になると、ナトリウム-水素対向輸送体がこれを検出し、 pHバランスを回復するための恒常性メカニズムとしてイオンを輸送するように活性化されます。[32]哺乳動物細胞ではイオンの流れを逆転させることができるため、NHEは過剰なナトリウムが蓄積して毒性を引き起こすのを防ぐために、細胞外にナトリウムを輸送するためにも使用できます。[33]
このアンチポーターは、その機能から推測されるように、腎臓ではナトリウム再吸収の調節、心臓では細胞内pHと収縮力の調節に関与している。NHEは腎臓のネフロン、特に近位尿細管と集合管の細胞で重要な役割を果たしている。体がナトリウムを再吸収して水素を排泄する必要があるとき、近位尿細管のアンジオテンシンIIによってナトリウム-水素アンチポーターの機能がアップレギュレーションされる。 [34]
植物は高濃度の塩分に敏感で、光合成を含む真核生物の特定の必要な機能を停止させる可能性があります。[31]生物が恒常性を維持し、重要な機能を実行するために、Na + / H +アンチポーターが使用され、Na +を細胞外にポンプして細胞質から余分なナトリウムを取り除きます。 [31]これらのアンチポーターは、チャネルを閉じてナトリウムが細胞内に入るのを防ぎ、細胞内の余分なナトリウムが液胞に入るのを許可することもできます。 [ 31]
ナトリウム-水素アンチポーターの活性の調節不全は、心血管疾患、腎障害、神経疾患に関連していることが報告されている[29]。これらの問題を治療するために、NHE阻害剤が開発されている。[35]アンチポーターのアイソフォームの1つであるNHE1は、哺乳類の心筋の機能に不可欠である。NHEは、肥大の場合や、虚血や再灌流中など心筋に損傷が生じた場合に関与している。研究では、心筋梗塞や左室肥大を経験している動物モデルではNHE1がより活発であることがわかっている。[35]これらの心臓イベント中、ナトリウム-水素アンチポーターの機能は心筋細胞のナトリウムレベルの上昇を引き起こす。次に、ナトリウム-カルシウムアンチポーターの働きにより、より多くのカルシウムが細胞に持ち込まれ、それが心筋の損傷につながる。[35]
腎臓上皮細胞には、NHEの5つのアイソフォームが存在します。最も研究が進んでいるのはNHE3で、主に腎臓の近位尿細管に存在し、酸塩基の恒常性維持に重要な役割を果たしています。NHE3の問題は、ナトリウムの再吸収と水素の分泌を妨げます。[34] NHE3の調節不全が引き起こす主な症状は、高血圧と腎尿細管性アシドーシス（RTA）です。腎臓でナトリウムが再吸収されると、水がナトリウムイオンに続いて血液量が増えるため、高血圧が発生する可能性があります。これにより、血圧が上昇します。[34] RTAは、NHE3の活動が低下し、水素イオンの分泌が減少するため、腎臓が尿を酸性化できず、代謝性アシドーシスを引き起こすことを特徴とする。一方、NHE3が過剰に活性化すると、水素イオンが過剰に分泌され、代謝性アルカローシス（血液がアルカリ性になりすぎる）を引き起こす可能性があります。[34]
NHEは神経変性とも関連している。アイソフォームNHE6の調節不全や喪失は、ヒトニューロンのタウタンパク質の病理学的変化につながり、大きな影響を及ぼす可能性がある。[36]例えば、クリスチャンソン症候群（CS）は、NHE6の機能喪失変異によって引き起こされるX連鎖疾患であり、エンドソームの過剰酸性化につながる。[37] CS患者の死後脳の研究では、NHE6機能の低下がタウ沈着レベルの上昇と関連していた。タウのリン酸化レベルも上昇していることが判明しており、これが不溶性のもつれの形成につながり、神経細胞の損傷や死を引き起こす可能性がある。[36]タウタンパク質は、アルツハイマー病やパーキンソン病などの他の神経変性疾患にも関与している。
塩化物-重炭酸塩アンチポーター
塩化物-重炭酸塩対向輸送体は、細胞膜を介して重炭酸イオンと塩化物イオンを交換する機能を通じて、pHと体液バランスを維持するために極めて重要である。この交換は、さまざまな種類の体細胞で発生する。 [38]心臓プルキンエ線維と尿管の平滑筋細胞では、この対向輸送体が細胞内への塩化物輸送の主なメカニズムである。腎臓などの上皮細胞は、塩化物-重炭酸塩交換を利用して、その体積、細胞内pH、細胞外pHを調節する。胃壁細胞、破骨細胞、その他の酸分泌細胞には、炭酸脱水酵素と頂端プロトンポンプの機能によって残された過剰な重炭酸塩を処分するために、基底外側膜で機能する塩化物-重炭酸塩対向輸送体がある。しかし、塩基分泌細胞は、頂端塩化物-重炭酸塩交換と基底外側プロトンポンプを示す。[38]
塩化物-重炭酸塩対向輸送体の例としては、腺腫でダウンレギュレーションされた塩化物陰イオン交換体（タンパク質DRA）が挙げられる。これは腸粘膜、特に膜の頂端表面の円柱上皮と杯細胞に存在し、塩化物と重炭酸塩の交換機能を果たす。 [39]タンパク質DRAによる塩化物の再取り込みは、腸が水分を再吸収できるようにする浸透圧勾配の形成に重要である。 [40]
よく研究されているもう一つの塩化物-重炭酸イオン対向輸送体は、陰イオン交換体1（AE1）で、バンド3陰イオン輸送タンパク質または溶質輸送体ファミリー4メンバー1（SLC4A1）としても知られています。この交換体は赤血球に存在し、肺と組織の間で重炭酸イオンと二酸化炭素を輸送して酸塩基恒常性を維持するのに役立ちます。[38] AE1は、腎尿細管細胞の基底外側にも発現しています。ネフロンの集合管では、酸を分泌するα介在細胞が存在するため、非常に重要な役割を果たします。これらの細胞は二酸化炭素と水を使用して水素と重炭酸イオンを生成しますが、これは炭酸脱水酵素によって触媒されます。水素は膜を介して集合管の内腔に交換され、酸が尿中に排泄されます。[41]
DRAタンパク質は腸内で水分を再吸収する上で重要であるため、その変異は先天性塩化物下痢（CCD）と呼ばれる疾患を引き起こします。[42]この疾患は、7番染色体上のDRA遺伝子の常染色体劣性変異によって引き起こされます。[43]新生児のCCDの症状は発育不全を伴う慢性下痢であり、この疾患は代謝性アルカローシスを引き起こす下痢が特徴です。
腎臓のAE1の変異は、尿中に酸を排泄できないことを特徴とする遠位尿細管性アシドーシスを引き起こす可能性がある。これにより、血液が酸性に傾きすぎる代謝性アシドーシスが発生する。代謝性アシドーシスが慢性化すると、骨、腎臓、筋肉、心血管系の健康に悪影響を及ぼす可能性がある。[41]赤血球のAE1の変異はその機能の変化を引き起こし、赤血球の形態と機能の変化につながる。赤血球の形状は肺や組織におけるガス交換機能と密接に関連しているため、これは深刻な結果をもたらす可能性がある。そのような状態の1つが遺伝性球状赤血球症で、球状の赤血球を特徴とする遺伝性疾患である。もう1つは東南アジア型楕円赤血球症で、AE1遺伝子の欠失により楕円形の赤血球が生成される。[44]最後に、過剰水分遺伝性口内炎は、赤血球の容積が異常に増加し、水分補給状態の変化を引き起こすまれな遺伝性疾患である。[45]
AE1のアイソフォームであるAE2の適切な機能は、胃液分泌、破骨細胞の分化と機能、およびエナメル質の合成に重要です。胃の壁細胞と破骨細胞の両方の頂端面での塩酸分泌は、基底外側面での塩化物-重炭酸塩交換に依存しています。[46] [47]研究により、機能しないAE2を持つマウスは塩酸を分泌しないことがわかり、この交換輸送体は壁細胞での塩酸負荷に必要であると結論付けられました。[46]動物モデルでAE2の発現が抑制された場合、細胞株は破骨細胞に分化して機能することができませんでした。さらに、破骨細胞マーカーを持っていてもAE2が欠損している細胞は、野生型細胞と比較して異常であり、石灰化組織を再吸収できませんでした。これは、破骨細胞の機能におけるAE2の重要性を示しています。[47]最後に、エナメル質のハイドロキシアパタイト結晶が形成されると、大量の水素が生成され、これを中和して石灰化を進める必要があります。AE2が不活性化されたマウスは歯がなく、エナメル質の成熟が不完全でした。[46]
塩化物-水素アンチポーター
塩化物-水素アンチポーターは、細胞膜を介した塩化物イオンと水素イオンの交換を促進し、酸塩基平衡と塩化物恒常性の維持に重要な役割を果たします。これは、消化管、腎臓、膵臓など、さまざまな組織に存在します。[48]よく知られている塩化物-水素アンチポーターは CLC ファミリーに属し、CLC-1 から CLC-7 までのアイソフォームがあり、それぞれが異なる組織分布を持っています。その構造は、2 つの CLC タンパク質が一緒になってホモ二量体またはヘテロ二量体を形成し、両方のモノマーにイオン転座経路が含まれています。CLC タンパク質はイオンチャネルまたはアニオン-プロトン交換体のいずれかであるため、CLC-1 と CLC-2 は膜塩化物チャネルであり、CLC-3 から CLC-7 は塩化物-水素交換体です。[48]
CLC-4は脳に多く存在するCLCファミリーの一員ですが、肝臓、腎臓、心臓、骨格筋、腸にも存在します。エンドソームに存在し、エンドソームの酸性化に関与していると考えられますが、小胞体や細胞膜にも発現することがあります。その役割は完全には明らかではありませんが、CLC-4はエンドソームの酸性化、トランスフェリン輸送、腎臓エンドサイトーシス、肝臓分泌経路に関与している可能性があることが判明しています。[48]
CLC-5はこのタンパク質ファミリーの中で最も研究が進んでいるタンパク質の一つである。CLC-3およびCLC-4とアミノ酸配列の80%を共有しているが、主に腎臓、特に近位尿細管、集合管、ヘンレ係蹄の上行脚に存在している。エンドソーム膜を介して物質を輸送する働きがあるため、ピノサイトーシス、受容体を介したエンドサイトーシス、頂端面からの細胞膜タンパク質のエンドサイトーシスに極めて重要である。[48]
CLC-7 は CLC ファミリータンパク質のもう一つの例です。これはリソソームおよび破骨細胞の波状境界における塩化物-水素対向輸送体として普遍的に発現しています。CLC-7 はリソソーム内の塩化物濃度の調節に重要である可能性があります。これは Ostm1 と呼ばれるタンパク質と関連しており、CLC-7 がその機能を果たすことを可能にする複合体を形成します。たとえば、これらのタンパク質は骨吸収小窩を酸性化するプロセスに不可欠であり、骨のリモデリングを可能にします。[48]
CLC-4は、発作障害、顔面異常、行動障害を伴う精神遅滞と関連している。研究では、これらの症状を示す患者にフレームシフト変異とミスセンス変異が見つかっている。これらの症状は主に男性に見られ、女性では病状がそれほど重くないことから、X連鎖性である可能性が高い。動物モデルで行われた研究では、機能しないCLC-4と海馬ニューロンの神経分岐障害との関連の可能性も示されている。[48]
CLC-5遺伝子の欠陥は、尿細管性タンパク尿、腎結石の形成、尿中の過剰なカルシウム、腎石灰化症、慢性腎不全を特徴とするデント病の症例の60％の原因であることが示されています。これは、CLC-5が変異するとエンドサイトーシスプロセスで発生する異常によって引き起こされます。[48] [49]デント病自体は、腎臓の近位尿細管が適切なレベルの再吸収を行わない場合に発生するファンコニ症候群の原因の1つです。これにより、アミノ酸、グルコース、尿酸などの代謝経路で生成された分子が再吸収される代わりに尿中に排泄されます。その結果、多尿、脱水、小児のくる病、成人の骨軟化症、アシドーシス、低カリウム血症が発生します。[50]
CLC-7の破骨細胞機能における役割は、重度の大理石骨病を発症したノックアウトマウスの研究によって明らかになった。これらのマウスは体が小さく、長骨が短く、骨梁構造が乱れ、髄腔が欠損しており、歯が生えていなかった。これは、CLC-7のゲーティングを加速させる欠失変異、ミスセンス変異、および機能獲得変異によって引き起こされることが判明した。 [48] [51] CLC-7はほぼすべての神経細胞型で発現しており、その喪失はマウス、特に海馬で広範囲にわたる神経変性を引き起こした。より長寿命のモデルでは、皮質と海馬は1.5年後にほぼ完全に消失していた。[48]最後に、リソソームにおけるその重要性のため、CLC-7の発現変化はリソソーム蓄積障害を引き起こす可能性がある。 CLC-7遺伝子に変異が導入されたマウスはリソソーム蓄積症と網膜変性症を発症した。[48]
葉酸キャリアタンパク質の減少
還元型葉酸キャリアタンパク質（RFC）は、葉酸、またはビタミン B9を細胞に輸送する役割を担う膜貫通タンパク質です。このタンパク質は、有機リン酸の大きな勾配を利用して、濃度勾配に逆らって葉酸を細胞内に輸送します。RFC タンパク質は、葉酸、還元型葉酸、還元型葉酸の誘導体、および薬物メトトレキサートを輸送できます。このトランスポーターはSLC19A1遺伝子によってコード化されており、ヒト細胞に遍在的に発現しています。その活性は pH 7.4 でピークに達し、pH 6.4 未満では活性は発生しません。[52] RFC タンパク質が重要なのは、葉酸が生理的 pH では親水性アニオンの形をとるため、生体膜を自然に拡散しないためです。葉酸はDNA 合成、修復、メチル化などのプロセスに不可欠であり、細胞内に取り込まれなければ、これらのプロセスは起こりません。[53]
葉酸は様々な生命維持プロセスに必須であるため、この分子が欠乏すると胎児異常、神経障害、心血管疾患、癌につながる可能性があります。葉酸は体内で合成できないため、食事から摂取して細胞内に取り込む必要があります。この移動を促進するRFCタンパク質がなければ、胚発生やDNA修復などのプロセスは起こりません。[53]
胎児の神経管の発達には十分な葉酸レベルが必要です。妊娠中の葉酸欠乏は、二分脊椎や無脳症などの欠陥のリスクを高めます。[54]マウスモデルでは、FRCタンパク質遺伝子の両方の対立遺伝子を不活性化すると、胎児が死にます。妊娠中に葉酸を補給しても、マウスは造血組織の機能不全により生後2週間以内に死亡しました。[53]
RFCタンパク質の機能の変化は葉酸欠乏を増加させ、心血管疾患、神経変性疾患、および癌を増強する可能性がある。心血管の問題に関しては、葉酸はホモシステイン代謝に寄与する。葉酸レベルが低いとホモシステインレベルが上昇し、これが心血管疾患の危険因子となる。[53] [55]癌に関しては、葉酸欠乏は特に大腸癌のリスク増加に関連している。RFCタンパク質発現が変化したマウスモデルでは、大腸癌に関連する遺伝子の転写が増加し、結腸細胞の増殖が増加した。[53]葉酸レベルが不十分だとDNA損傷や異常なDNAメチル化につながる可能性があるため、癌のリスクはDNA合成におけるFRCタンパク質の役割に関連している可能性が高い。[56]
小胞神経伝達物質アンチポーター
小胞神経伝達物質アンチポーターは、神経細胞内の小胞に神経伝達物質をパッケージングする役割を担っています。シナプス小胞の膜を横切る水素陽子の電気化学的勾配を利用して、神経伝達物質を小胞内に移動させます。これはシナプス伝達のプロセスに不可欠であり、シナプスに神経伝達物質が放出され、次のニューロンの受容体に結合する必要があります。[57]
これらのアンチポーターの中で最も特徴が明らかになっているものの 1 つが、小胞モノアミントランスポーター(VMAT) です。神経伝達物質の貯蔵、選別、放出、および自動酸化からの保護を担っています。VMAT の輸送機能は、小胞水素プロトン ATPase によって生成される電気化学的勾配に依存しています。[57] VMAT1とVMAT2 は、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンなどのモノアミンをプロトン依存的に輸送できる 2 つのアイソフォームです。VMAT1 は神経内分泌細胞に存在し、VMAT2 は中枢神経系と末梢神経系のニューロン、および副腎クロマフィン細胞に存在します。[58]
もう一つの重要な小胞神経伝達物質アンチポーターは、小胞グルタミン酸トランスポーター（VGLUT）である。このタンパク質ファミリーには、VGLUT1、VGLUT2、VGLUT3の3つのアイソフォームが含まれており、脳内で最も豊富な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸をシナプス小胞にパッケージングする役割を担っている。 [59]これらのアンチポーターは場所によって異なる。VGLUT1は、大脳新皮質などの高次認知機能に関連する脳の領域に見られる。VGLUT2は基本的な生理機能を制御する働きがあり、脳幹や視床下部などの皮質下領域で発現している。最後に、VGLUT3は他の神経伝達物質も発現しているニューロンで見られる。[59] [60]
VMAT2 は気分障害やパーキンソン病などの神経疾患に関与していることが判明している。臨床的うつ病の動物モデルで行われた研究では、VMAT2 の機能的変化がうつ病と関連していることが示された。臨床的うつ病に関与する脳のサブ領域である側坐核、黒質緻密部、および腹側被蓋野では、VMAT2 レベルが低いことがわかった。 [61]この原因として考えられるのは、うつ病に関連する神経伝達物質であるセロトニンおよびノルエピネフリンと VMAT の関係である。VMAT 機能不全は、気分障害で発生するこれらの神経伝達物質のレベル変化に関与している可能性がある。[62]
VMAT2の発現が低いほどパーキンソン病に対する感受性が高くなることが判明し、パーキンソン病によって損傷を受けたすべての細胞群でアンチポーターのmRNAが見つかりました。[63]これは、VMAT2の機能不全により小胞へのドーパミンのパッケージングが減少し、この病気の特徴であるドーパミンの枯渇が説明できるためと考えられます。[64]このため、アンチポーターはパーキンソン病の予防に標的とすることができる保護因子として特定されています。[63]
グルタミン酸放出の変化はてんかん発作の発生と関連していることから、VGLUT機能の変化が関係している可能性がある。[65]動物モデルのアストロサイトとニューロンでVGLUT1遺伝子を不活性化した研究が行われた。アストロサイトで遺伝子が不活性化されると、アンチポータータンパク質自体が80％失われ、グルタミン酸の取り込みが減少した。この状態のマウスは発作、体重減少、死亡率の上昇を経験した。研究者らは、アストロサイトにおけるVGLUT1機能はてんかん抵抗性と正常な体重増加に重要であると結論付けた。[65]
グルタミン酸系が長期的な細胞の成長とシナプス可塑性に役割を果たしていることを示す証拠は数多くあります。これらのプロセスの障害は気分障害の病理と関連しています。グルタミン酸神経伝達物質系の機能と気分障害との関連により、VGLUTは治療のターゲットの1つとなっています。[66]
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黄色の三角は黄色の円の濃度勾配を示し、青色の三角は青色の円の濃度勾配を示し、紫色の棒は輸送タンパク質束である。青色の円は輸送タンパク質を介して濃度勾配に逆らって移動しており、これにはエネルギーが必要であるが、黄色の円は濃度勾配を下って移動し、エネルギーを放出する。黄色の円は化学浸透によって、青色の円を動かすのに必要なエネルギーよりも多くのエネルギーを生成するため、動きが連動し、一部のエネルギーが相殺される。1 つの例は、ナトリウム-プロトン交換体であり、これにより、プロトンが濃度勾配を下って細胞内に入ると同時に、ナトリウムが細胞外に排出される。
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- Pak JE、Ekendé EN、Kifle EG、O'Connell JD、De Angelis F、Tessema MB、他 (2013 年 11 月)。「Zn(II)/プロトンアンチポーターである ZneA の中間輸送状態の構造」。米国 科学アカデミー紀要。110 ( 46): 18484–18489。Bibcode : 2013PNAS..11018484P。doi : 10.1073 / pnas.1318705110。PMC 3832018。PMID 24173033。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるアンチポーター