リソソーム蓄積症

リソソーム蓄積症
ゴーシェ病の顕微鏡写真。特徴的なしわくちゃのティッシュペーパーのような細胞質を持つ細胞。H &E 染色。
専門	内分泌学

リソソーム蓄積症（LSD ; / ˌ l aɪ s ə ˈ s oʊ m əl / ）は、リソソーム機能の欠陥によって生じる70を超えるまれな遺伝性代謝障害のグループです。 ^{[1] [2]} リソソームは細胞内の酵素の袋で、大きな分子を消化し、その断片をリサイクルのために細胞の他の部分に渡します。このプロセスにはいくつかの重要な酵素が必要です。これらの酵素の1つが突然変異により欠陥があると、大きな分子が細胞内に蓄積し、最終的に細胞を死滅させます。^[3]

リソソーム蓄積症は、通常、脂質、糖タンパク質（糖含有タンパク質）、またはいわゆるムコ多糖類の代謝に必要な単一の酵素の欠損の結果としてのリソソーム機能不全によって引き起こされます。個別に見ると、リソソーム蓄積症の発生率は 1:100,000 未満ですが、グループとしての発生率は約 1:5,000 – 1:10,000 です。^{[4] [5]} これらの疾患のほとんどは、ニーマン・ピック病 C 型などの常染色体劣性遺伝ですが、ファブリー病やハンター症候群(MPS II)などの少数の疾患はX 連鎖劣性遺伝です。^[要出典]

リソソームは、不要な物質を細胞が利用できる物質に処理するため、一般的に細胞のリサイクル センターと呼ばれます。リソソームは、生存に不可欠な高度に特殊化したタンパク質である酵素によって、この不要な物質を分解します。リソソーム障害は通常、特定の酵素の量が少なすぎるか、まったく存在しない場合に発生します。これが発生すると、物質が細胞内に蓄積します。言い換えると、リソソームが正常に機能しないと、分解およびリサイクルされる予定の過剰な生成物が細胞内に蓄積されます。^{[引用が必要]}

他の遺伝性疾患と同様に、リソソーム蓄積症は親から遺伝します。それぞれの疾患は、酵素活性の欠乏につながる異なる遺伝子変異によって生じますが、それらはすべて共通の生化学的特徴を持っています。つまり、すべてのリソソーム疾患は、リソソーム内の物質の異常な蓄積から生じます。^[要出典]

リソソーム蓄積症は主に子供に影響を及ぼし、多くの場合は生後数か月または数年以内に若くして死亡します。^{[引用が必要]}

リソソーム蓄積症は、一般的に、関与する主な蓄積物質の性質によって分類され、大まかに以下のように分類されます。（ICD-10コードは利用可能な場合に提供されます）^{[引用が必要]}

• (E75)脂質蓄積障害
  • ガングリオシドーシス（テイ・サックス病（E75.0-E75.1）を含む - スフィンゴリピドーシスのサブタイプである）
  • ガングリオシドーシスではないスフィンゴリピドーシス（ゴーシェ病およびニーマン・ピック病を含む） （E75.2-E75.3）
  • 白質ジストロフィー
• (E76.0)ムコ多糖症（ハンター症候群およびハーラー病を含む）
• (E77)糖タンパク質蓄積障害
• (E77.0-E77.1, E75.11)ムコリピドーシス; ムコリピドーシスIVはガングリオシドーシスである

また、グリコーゲン貯蔵疾患 II 型（ポンペ病）もリソソーム代謝の欠陥であるが^[6]、ICD-10 では E74.0 に分類されている。シスチン症は、アミノ酸シスチンの異常な蓄積を特徴とするリソソーム貯蔵疾患である。^[要出典]

タンパク質の標的とは別に、リソソーム蓄積症は、欠乏して蓄積を引き起こしているタンパク質の種類によって分類されることもあります。

リソソーム蓄積疾患には以下のものがあります:

リソソーム蓄積症の症状は、疾患の種類や発症年齢などの要因によって異なり、軽度から重度まであります。症状には、発達遅延、運動障害、発作、認知症、難聴、失明などがあります。リソソーム蓄積症の患者の中には、肝臓や脾臓の肥大、肺や心臓の問題、骨の異常成長を呈する人もいます。^[10]

患者の大多数は、最初に酵素アッセイによってスクリーニングされます。これは、確定診断に至る最も効率的な方法です。^[10]疾患の原因となる変異がわかっている家族や、特定の遺伝子分離株では、変異分析が行われることがあります。さらに、生化学的手段によって診断が下された後、特定の疾患に対して変異分析が行われることがあります。^[要出典]

リソソーム蓄積症の治療法は知られておらず、治療は主に対症療法であるが、骨髄移植や酵素補充療法（ERT）が試みられ、ある程度の成功を収めている。^{[11] [12]} ERTは症状を最小限に抑え、身体への永久的な損傷を防ぐことができる。^[13]さらに、これらの疾患のいくつかに対して、専門センターで臍帯血移植が行われている。さらに、貯蔵物質の生成を減らすために使用される方法である基質還元療法が、現在これらの疾患のいくつかに対して評価されている。さらに、患者が生成する欠陥酵素を安定化させるために使用される技術であるシャペロン療法が、これらの疾患のいくつかに対して検討されている。遺伝子治療の実験的技術が将来的に治療法を提供する可能性がある。^{[14] [15]}

アンブロキソールは最近、リソソーム酵素グルコセレブロシダーゼの活性を高めることが示されており、ゴーシェ病とパーキンソン病の両方に有用な治療薬となる可能性がある。^{[16] [17]}アンブロキソールは、酸性カルシウム貯蔵庫からのpH依存性カルシウム放出を誘導することにより、細胞からのリソソームの分泌を誘発する。^[18]したがって、細胞に蓄積する分解産物を軽減することが、この薬が役立つ可能性があると提案されているメカニズムである。^[要出典]

テイ・サックス病は1881 年に最初に記述されたこれらの疾患であり、ゴーシェ病は1882 年に続きました。1950 年代後半から 1960 年代前半にかけて、de Duve と同僚は細胞分画技術、細胞学的研究、生化学的分析を使用して、リソソームを細胞内消化と高分子のリサイクルを担う細胞小器官として特定し、特徴づけました。これは、リソソーム蓄積疾患の生理学的基礎の理解につながる科学的躍進でした。ポンペ病は1963 年にリソソーム蓄積疾患として特定された最初の疾患であり、L. Hers は原因が α-グルコシダーゼの欠乏であると報告しました。Hers はまた、ムコ多糖症などの他の疾患も酵素欠乏が原因である可能性を示唆しました。^{[出典が必要]}

• マンノシドーシス
• 分子シャペロン療法