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ユニポーターは、溶質キャリアまたは促進輸送体としても知られ、細胞膜を越えて溶質（小分子、イオン、またはその他の物質）を受動的に輸送する膜輸送タンパク質の一種です。 [1]促進拡散を 利用して、高濃度領域から低濃度領域への溶質の濃度勾配を下って移動します。[2]能動輸送とは異なり、機能するためにATPの形のエネルギーを必要としません。ユニポーターは、特定のイオンまたは分子を運ぶように特化しており、チャネルまたはキャリアのいずれかに分類できます。[3]促進拡散は、ユニポート、シンポート、またはアンチポートの3つのメカニズムを通じて発生する可能性があります。各メカニズムの違いは輸送の方向によって異なり、ユニポートは他の溶質の輸送と連動しない唯一の輸送です。[4]
ユニポーターキャリアタンパク質は、一度に1つの分子または基質に結合することによって機能します。ユニポーターチャネルは刺激に反応して開き、特定の分子の自由な流れを可能にします。 [2]
ユニポーターチャネルの開設を規制する方法はいくつかあります。
ユニポーターはミトコンドリア、細胞膜、ニューロンに存在します。ミトコンドリアのユニポーターはカルシウムの取り込みを担っています。[1]カルシウムチャネルは細胞シグナル伝達とアポトーシスの誘発に使用されます。カルシウムユニポーターはミトコンドリア内膜を越えてカルシウムを輸送し、カルシウムが一定濃度を超えると活性化されます。[5]アミノ酸トランスポーターは、脳細胞での神経伝達物質産生のための中性アミノ酸の輸送に機能します。 [6]電位依存性カリウムチャネルもニューロンに見られるユニポーターであり、活動電位に不可欠です。[7]このチャネルは、ナトリウム-カリウムポンプによって生成される電圧勾配によって活性化されます。膜が特定の電圧に達すると、チャネルが開き、膜が脱分極して、活動電位が膜に送られます。[8]グルコーストランスポーターは細胞膜に存在し、グルコースの輸送に役割を果たしています。これらは血液や細胞外空間からグルコースを細胞内に取り込み、エネルギーを生成する代謝プロセスに利用するのに役立ちます。[9]
ユニポーターは、栄養素の吸収、老廃物の除去、イオンバランスの維持など、細胞内の特定の生理学的プロセスに不可欠です。
発見
19世紀と20世紀に行われた浸透と拡散に関する初期の研究は、細胞膜を介した分子の受動的な動きを理解するための基礎を提供しました。 [10]
1855年、生理学者アドルフ・フィックは、浸透と単純拡散を、濃度の高い領域から低い領域へ溶質が移動する傾向として初めて定義しました。これは、フィックの拡散の法則としても非常によく知られています。 [11] 1890年代のチャールズ・オーバートンの研究を通じて、生体膜が半透性であるという概念は、細胞内外の物質の調節を理解する上で重要になりました。[11]ヴィッテンバーグとショランダーによる促進拡散の発見は、細胞膜内のタンパク質が分子の輸送を助けていることを示唆しました。 [12] 1960年代から1970年代にかけて、グルコースやその他の栄養素の輸送に関する研究により、膜輸送タンパク質の特異性と選択性が強調されました。[13]
生化学の技術的進歩により、これらのタンパク質を細胞膜から分離し、特徴づけることが可能になった。細菌と酵母の遺伝学的研究により、トランスポーターをコードする遺伝子が特定された。これによりグルコーストランスポーター（GLUTタンパク質）が発見され、GLUT1が最初に特徴づけられた。[14 ]溶質キャリア（SLC）ファミリーなど、さまざまなトランスポーターをコードする遺伝子ファミリーの特定により、ユニポーターとその機能に関する知識も進歩した。[14]
最近の研究では、ユニポーターの機能を理解するために、組み換えDNA技術、電気生理学、高度な画像化技術に焦点を当てています。これらの実験は、トランスポーター遺伝子を宿主細胞にクローン化して発現させ、ユニポーターの3次元構造をさらに分析し、タンパク質を通るイオンの動きをリアルタイムで直接観察するように設計されています。[14]ユニポーターの変異の発見は、 GLUT1欠損症候群、嚢胞性線維症、ハートナップ病、原発性高シュウ酸尿症、低カリウム性周期性四肢麻痺などの疾患に関連しています。[15]
種類
グルコーストランスポーター（GLUT）
グルコーストランスポーター（GLUT）は、細胞膜を介したグルコース分子の促進拡散を担うユニポーターの一種です。 [9]グルコースはほとんどの生体細胞にとって重要なエネルギー源ですが、そのサイズが大きいため、細胞膜を自由に通過することはできません。[16]グルコーストランスポーターは、膜を介したグルコースの輸送に特化しています。GLUTタンパク質にはいくつかの種類のアイソフォームがあり、それぞれが異なる組織に分布し、異なる運動特性を示します。[16]
GLUTは、12個のαヘリックス膜貫通領域からなる膜貫通タンパク質である。[16] GLUTタンパク質はSLC2遺伝子によってコードされ、アミノ酸配列の類似性に基づいて3つのクラスに分類される。[17]ヒトは14種類のGLUTタンパク質を発現することがわかっている。クラスIのGLUTには、最も研究されているアイソフォームの1つであるGLUT1とGLUT2が含まれる。[16] GLUT1は、赤血球、脳、血液脳関門などのさまざまな組織に存在し、基礎的なグルコースの取り込みを担っている。[16] GLUT2は主に肝臓、膵臓、小腸に存在している。[16]膵臓β細胞からのインスリン分泌に重要な役割を果たしている。クラスIIにはGLUT3とGLUT4が含まれる。[16] GLUT3は主に脳、ニューロン、胎盤に存在し、 ニューロンへのグルコースの取り込みを促進する上でグルコースに対する高い親和性を持っています。 [16] GLUT4はインスリン調節性のグルコース取り込みに関与し、主に筋肉や脂肪組織などのインスリン感受性組織に存在します。[16]クラスIIIにはGLUT5が含まれ、小腸、腎臓、精巣、骨格筋に存在します。[16]他のGLUTとは異なり、GLUT5はグルコースではなくフルクトースを特異的に輸送します。 [16]
グルコーストランスポーターは、グルコース分子が濃度勾配に沿って高濃度の領域から低濃度の領域へ移動することを可能にします。このプロセスには、細胞外空間または血液から細胞内にグルコースを運ぶことが含まれることがよくあります。グルコース濃度によって確立された濃度勾配は、ATPを必要とせずにプロセスに燃料を供給します。[18]
グルコースがグルコーストランスポーターに結合すると、タンパク質チャネルの形状が変化し、構造変化を起こして膜を越えてグルコースを輸送します。グルコースが解離すると、タンパク質は元の形状に戻ります。グルコーストランスポーターは、代謝に十分な量のエネルギー基質を提供することで、脳、筋肉、腎臓で高いエネルギー需要を必要とする生理学的プロセスを実行するために不可欠です。糖尿病は、グルコース代謝を伴う疾患の一例であり、疾患管理におけるグルコース取り込みの調節の重要性を強調しています。[19]
ミトコンドリアカルシウムイオンユニポーター (MCU)
ミトコンドリアカルシウムユニポーター（MCU）は、ミトコンドリア内マトリックスに位置するタンパク質複合体であり、細胞質からマトリックスにカルシウムイオン（Ca2+）を取り込む働きをします。 [ 20 ]カルシウムイオンの輸送は、ミトコンドリアでのエネルギー産生、細胞質カルシウムシグナル伝達、細胞死を調節する細胞機能に特に使用されます。細胞質カルシウム濃度が1 uMを超えると、ユニポーターが活性化されます。[20]
MCU複合体は、ポート形成サブユニット、調節サブユニットMICU1とMICU2、補助サブユニットEMREの4つの部分から構成されています。[21]これらのサブユニットは連携してミトコンドリアにおけるカルシウムの取り込みを制御します。具体的には、EMREサブユニットはカルシウムの輸送に機能し、MICUサブユニットはMCUの活性を厳密に制御して細胞質内のカルシウム濃度の過負荷を防ぎます。[21]カルシウムは細胞内のシグナル伝達経路だけでなく、細胞死経路にも不可欠です。[21]ミトコンドリアユニポーターの機能は、細胞の恒常性を維持するために重要です。
MICU1とMICU2のサブユニットは、ジスルフィド結合でつながったヘテロ二量体である。[20]細胞質カルシウム濃度が高い場合、MICU1-MICU2ヘテロ二量体は構造変化を起こす。[20]ヘテロ二量体サブユニットは協調的に活性化し、ヘテロ二量体中の1つのMICUサブユニットに結合するCa 2+が他のMICUサブユニットの構造変化を引き起こす。カルシウムの取り込みはナトリウム-カルシウム交換輸送体によってバランスが保たれる。[21]
大型中性アミノ酸トランスポーター（LAT1）
L型アミノ酸トランスポーター（LAT1）は、L-トリプトファン、ロイシン、ヒスチジン、プロリン、アラニンなどの中性アミノ酸の輸送を媒介するユニポーターです。 [6] LAT1は、大きな分岐鎖または芳香族側鎖を持つアミノ酸の輸送を促進します。アミノ酸トランスポーターは、代謝や細胞シグナル伝達などの細胞プロセスのために、必須アミノ酸を腸上皮、胎盤、血液脳関門に移動させる働きをします。 [22]このトランスポーターは、脳細胞でのタンパク質合成と神経伝達物質の産生に必要なアミノ酸を供給するため、中枢神経系において特に重要です。[22]フェニルアラニンやトリプトファンなどの芳香族アミノ酸は、ドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリンなどの神経伝達物質の前駆体です。[22]
LAT1はSLC7ファミリーのトランスポーターの膜タンパク質であり、 SLC3ファミリーのメンバーである4F2hcと連携して4F2hc複合体として知られるヘテロ二量体複合体を形成します。 [6]ヘテロ二量体は、ジスルフィド結合によって共有結合した軽鎖と重鎖で構成されています。軽鎖は輸送を行う鎖であり、重鎖は二量体を安定化するために必要です。[6]
LAT1がユニポーターかアンチポーターかについては議論がある。このトランスポーターは、濃度勾配に沿って一方向にアミノ酸を細胞内に輸送するユニポーター特性を持つ。しかし、最近、このトランスポーターは中性アミノ酸を細胞内に豊富に存在するアミノ酸と交換するアンチポーター特性を持つことが判明した。[23] LAT1の過剰発現はヒトの癌で発見されており、癌の代謝に関与していることが示唆されている。[24]
平衡ヌクレオシドトランスポーター（ENT）
ヌクレオシドトランスポーター、または平衡ヌクレオシドトランスポーターは、細胞膜を越えてヌクレオシド、核酸塩基、および治療薬を輸送するユニポーターです。 [25]ヌクレオシドは核酸合成の構成要素として機能し、 ATP / GTPを生成する際のエネルギー代謝の重要な成分です。[26]また、アデノシンやイノシンなどのプリン受容体のリガンドとしても機能します。 ENTは、ヌクレオシドを濃度勾配に沿って輸送することを可能にします。 また、腫瘍やウイルス感染症の治療のために、ヌクレオシド類似体を細胞内標的に送達する能力もあります。[26]
ENTは主要促進因子スーパーファミリー（MFS）の一部であり、クランプアンドスイッチモデルを使用してヌクレオシドを輸送することが示唆されています。[26]このモデルでは、最初に基質がトランスポーターに結合し、閉塞状態を形成する構造変化を引き起こします（クランプ）。次に、トランスポーターは膜の反対側を向くように切り替え、結合した基質を解放します（スイッチング）。[26]
ENTは原生動物と哺乳類で発見されています。ヒトでは、ENT3（hENT1-3）とENT4（hENT4）トランスポーターとして発見されています。[25] ENTはすべての組織タイプで発現していますが、特定のENTタンパク質は特定の組織でより豊富であることがわかっています。hENT1は主に副腎、卵巣、胃、小腸で見られます。[25] hENT2は主に神経組織と皮膚の小さな部分、胎盤、膀胱、心筋、胆嚢で発現しています。[25] hENT3は大脳皮質、側脳室、卵巣、副腎で多く発現しています。[25] hENT4は、膜を越えた有機カチオンと生体アミンの移動を促進するため、より一般的には細胞膜モノアミントランスポーター（PMAT）として知られています。[25]
機構
ユニポーターは、受動輸送によって分子またはイオンを濃度勾配に沿って細胞膜を横切って輸送する働きをします。
ユニポーター膜の片側で特定の基質分子が結合して認識されると、トランスポータータンパク質の構造変化が引き起こされます。 [27]これにより、トランスポータータンパク質の3次元形状が変化し、基質分子がトランスポータータンパク質構造内に捕捉されるようになります。構造変化により、基質が膜を越えて反対側に移動します。[27]膜の反対側では、ユニポーターは基質分子を放出する際に別の構造変化を起こします。ユニポーターは元の構造に戻り、別の分子に結合して輸送します。[27]
シンポーターやアンチポーターとは異なり、ユニポーターは濃度勾配に基づいて1つの分子/イオンを一方向に輸送します。[28]プロセス全体は、膜を挟んだ基質の濃度差に依存しており、これがユニポーターによる輸送の原動力となります。[28]このプロセスにはATPの形での細胞エネルギーは必要ありません。[28]
生理学的プロセス
ユニポーターは、さまざまな細胞機能を実行する上で重要な役割を果たします。各ユニポーターは、特定の分子またはイオンの細胞膜を介した輸送を促進するように特化しています。ユニポーターが助ける生理学的役割の例をいくつか挙げると、次のようになります。[29]
- 栄養素の取り込み：ユニポーターは細胞内への必須栄養素の輸送を促進します。グルコーストランスポーター（GLUT）はエネルギー生産のためにグルコースを取り込むユニポーターです。[29]
- イオン恒常性：ユニポーターは細胞内のイオン（ Na + K +、Ca 2+、Cl − ）のバランスを維持するのに役立ちます[30]
- 代謝：ユニポーターは、代謝経路、タンパク質合成、エネルギー生産に必要な必須イオン、アミノ酸、分子の輸送に関与しています[20]
- 細胞シグナル伝達：カルシウムユニポーターはシグナル伝達に不可欠な細胞間カルシウム濃度の調節を助ける[1]
- 老廃物の除去：ユニポーターは細胞から代謝老廃物や毒素を除去するのに役立ちます
- pH調節：ユニポーターによるイオン輸送は細胞内の酸塩基バランスの維持にも役立つ[31]
突然変異
ユニポーターをコードする遺伝子の変異により、機能不全のトランスポータータンパク質が形成されます。ユニポーターの機能喪失により細胞機能が損なわれ、さまざまな疾患や障害を引き起こします。
参照
参考文献
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