グルタミン酸トランスポーター

グルタミン酸トランスポーターは、主要な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸を膜を越えて輸送する神経伝達物質輸送タンパク質のファミリーです。グルタミン酸トランスポーターのファミリーは、興奮性アミノ酸トランスポーター( EAAT ) ファミリーと小胞グルタミン酸トランスポーター( VGLUT ) ファミリーの 2 つの主要なサブクラスで構成されています。脳では、EAAT がグリア細胞とニューロンへのグルタミン酸再取り込みを介してシナプス間隙とシナプス外部位からグルタミン酸を除去し、VGLUT が細胞質からシナプス小胞にグルタミン酸を移動させます。グルタミン酸トランスポーターはアスパラギン酸も輸送し、心臓、肝臓、精巣、骨など、事実上すべての末梢組織に存在します。グルタミン酸トランスポーターは L-グルタミン酸に対して立体選択性を示しますが、L-アスパラギン酸と D-アスパラギン酸の両方を輸送します。

EAATは膜結合型の二次輸送体で、表面的にはイオンチャネルに似ています。^[1]これらの輸送体は、細胞膜を介して他のイオンとともにグルタミン酸を輸送することにより、細胞外空間でのグルタミン酸濃度を調節する重要な役割を果たします。 ^[2]活動電位 の結果としてグルタミン酸が放出されると、グルタミン酸輸送体はグルタミン酸を細胞外空間から素早く除去してそのレベルを低く保ち、シナプス伝達を終了します。^{[1] [3]}

グルタミン酸トランスポーターの活動がなければ、グルタミン酸は興奮毒性と呼ばれるプロセスで蓄積し、細胞を死滅させます。興奮毒性では、過剰な量のグルタミン酸がいくつかの生化学的カスケードを引き起こし、ニューロンに対する毒素として作用します。グルタミン酸トランスポーターの活動により、グルタミン酸はリサイクルされ、繰り返し放出されます。^[4]

グルタミン酸トランスポーターには、ナトリウムイオンの電気化学的勾配に依存するもの（EAAT）と依存しないもの（VGLUTおよびxCT）の2つの一般的なクラスがあります。^[10]システイングルタミン酸アンチポーター（xCT）は細胞の細胞膜に局在し、小胞グルタミン酸トランスポーター（VGLUT）はグルタミン酸を含むシナプス小胞の膜に存在します。Na ⁺依存性EAATは膜貫通K ⁺およびH ⁺濃度勾配にも依存するため、「ナトリウムおよびカリウム結合グルタミン酸トランスポーター」としても知られています。Na ⁺依存性トランスポーターは「高親和性グルタミン酸トランスポーター」とも呼ばれていますが、そのグルタミン酸親和性は実際には大きく異なります。^{[10] EAATは、1分子のグルタミン酸を3つのNa +}と1つのH ⁺とともに運び、1つのK ^{+ を排出する}アンチポーターです。^[11] EAATは膜貫通タンパク質であり、細胞膜を8回通過する。^[11]

ミトコンドリアは膜グルタミン酸トランスポーターとは全く異なるグルタミン酸を吸収する機構も有している。^[10]

ヒト（およびげっ歯類）では、5つのサブタイプが特定され、EAAT1-5（SLC1A3、SLC1A2、SLC1A1、SLC1A6、SLC1A7 ）と名付けられています。サブタイプEAAT1-2は、グリア細胞^[13]（アストロサイト、ミクログリア、オリゴデンドロサイト）の膜に見られます。しかし、低レベルのEAAT2は、海馬CA3錐体細胞の軸索末端にも見られます。^{[14] EAAT2は、}中枢神経系（CNS）内でのグルタミン酸再取り込みの90％以上を担っています。^{[7] [12]} EAAT3-4サブタイプは、もっぱらニューロンであり、軸索末端、^[8]細胞体、および樹状突起で発現しています。^{[9] [15]}最後に、EAAT5は網膜にのみ存在し、主に網膜の光受容体と双極性ニューロンに局在しています。^[16]

グルタミン酸はEAATによってグリア細胞に取り込まれると、グルタミンに変換され、その後シナプス前ニューロンに輸送され、再びグルタミン酸に変換され、VGLUTの作用によってシナプス小胞に取り込まれます。^{[3] [17]} このプロセスはグルタミン酸-グルタミン回路と呼ばれています。

小胞グルタミン酸トランスポーターには、VGLUT1～3 ^[18] (それぞれSLC17A7、SLC17A6、SLC17A8 ) ^[3]と新規グルタミン酸/アスパラギン酸トランスポーターであるシアリン^[19]の3種類が知られています。これらのトランスポーターは神経伝達物質をシナプス小胞に詰め込み、シナプスに放出できるようにします。VGLUTは分泌系に存在するプロトン勾配に依存しています(小胞は細胞質よりも酸性です)。VGLUTのグルタミン酸に対する親和性は、EAATの100分の1から1000分の1しかありません。^[3] また、EAATとは異なり、アスパラギン酸を輸送しないようです。

SLC17A8遺伝子によってコード化される VGluT3 (小胞グルタミン酸トランスポーター 3) は、グルタミン酸を細胞内に輸送する 小胞グルタミン酸トランスポーターファミリーのメンバーです。神経疾患や疼痛疾患に関係しています。

ニューロンは、例えば中枢5-HTニューロンの特定のケースのように、グルタミン酸とは異なる神経伝達物質を使用する場合にVGluT3を発現することができます。 ^{[20] [21] [22] [23]}この非従来型トランスポーター（VGluT3）の役割はまだ不明ですが、現時点では、聴覚系において、VGluT3は、他の2つの小胞グルタミン酸トランスポーター、VGluT1およびVGluT2と非常によく似た、高速興奮性グルタミン酸伝達に関与していることが実証されています。^{[24] [25]}

VGluT3 の除去には行動的および生理学的影響があります。これは、不安、気分調節、衝動性、攻撃的行動、痛みの知覚、睡眠覚醒周期、食欲、体温、性行動など、さまざまな神経および生理学的プロセスが調整されるためです。確かに、攻撃性やうつ病のような行動に大きな変化は見られませんでしたが、対照的に、VGluT3 の喪失は特定の不安関連の表現型をもたらしました。

感覚神経線維は、感覚様式と伝導速度を通じて、痛みの過敏症を検知するさまざまな方法を持っていますが、現時点では、どのタイプの感覚がさまざまな形態の炎症性および神経障害性疼痛過敏症に関係しているかはまだわかっていません。この場合、小胞グルタミン酸トランスポーター 3 (VGluT3) は炎症後の機械的過敏症に関係していると考えられていますが、神経障害性疼痛におけるその役割は依然として議論の余地があります。

VGluT3 は発達全体にわたって広範な体細胞に存在し、発達中の網膜におけるグルタミン酸による非シナプス調節に関与している可能性があり、内網膜におけるグルタミン酸による栄養およびシナプス外ニューロンシグナル伝達に影響を及ぼす可能性があります。

すべてのグルタミン酸トランスポーターと同様に、EAAT は三量体であり、各プロトマーは 2 つのドメイン、つまり中央の足場ドメイン (図 1A、小麦) と周辺輸送ドメイン (図 1A、青) で構成されています。輸送コンフォメーション パスは次のとおりです。まず、外向きコンフォメーション (OF、開) が発生し、グルタミン酸が結合できるようになります。次に、HP2 領域は取り込み後に閉じ (OF、閉)、エレベーターのような動きによって基質が膜の細胞内側に運ばれます。このエレベーターの動きは、まだ分類/特定されていないコンフォメーションの変化で構成されていることは注目に値します。エレベーターの動きによって基質が膜の IC 側に運ばれた後、EAAT は内向き (IF、閉) 状態になり、輸送ドメインは下がりますが、HP2 ゲートはまだ閉じており、グルタミン酸はまだトランスポーターに結合しています。最後に、HP2 ゲートが開き、グルタミン酸が細胞の細胞質に拡散します。^[26]

グルタミン酸トランスポーターの過剰な活動はシナプスグルタミン酸不足を引き起こし、統合失調症やその他の精神疾患に関与している可能性がある。^[1]

虚血や外傷性脳損傷などの損傷プロセスでは、グルタミン酸トランスポーターの機能が不全に陥り、グルタミン酸が毒性を持って蓄積する可能性がある。実際、ATPaseポンプを動かすためのアデノシン三リン酸の量が不十分なために、その活動が逆転し、電気化学的イオン勾配が失われることもある。グルタミン酸輸送の方向はイオン勾配に依存するため、これらのトランスポーターはグルタミン酸を除去するのではなく放出し、その結果、グルタミン酸受容体の過剰活性化による神経毒性が生じる。^[27]

Na ⁺依存性グルタミン酸トランスポーターEAAT2の喪失は、アルツハイマー病、ハンチントン病、ALS-パーキンソン病認知症複合体などの神経変性疾患に関連していると考えられています。 ^{[28]また、}筋萎縮性側索硬化症における運動ニューロンの変性は、患者の脳と脊髄からのEAAT2の喪失と関連しています。^[28]

特定の依存性薬物（例：コカイン、ヘロイン、アルコール、ニコチン）への依存は、側坐核（NAcc）におけるEAAT2の発現の持続的な低下と相関している。^[29]この領域におけるEAAT2の発現低下は、依存性薬物探索行動に関与している。^[29]特に、依存者のNAccにおけるグルタミン酸神経伝達の長期的調節不全は、依存性薬物または関連する薬物刺激への再曝露後の再発の脆弱性の増加と関連している。^{[29]この領域におけるEAAT2の発現を正常化するのに役立つ}N-アセチルシステインなどの薬物は、コカイン、ニコチン、アルコール、その他の薬物への依存の治療の補助療法として提案されている。 ^[29]

• ドーパミントランスポーター
• ノルエピネフリントランスポーター
• セロトニントランスポーター
• NMDA受容体
• AMPA受容体
• カイニン酸受容体
• 代謝型グルタミン酸受容体

• 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)のグルタミン酸+トランスポーター