細胞表面受容体

細胞表面受容体（膜受容体、膜貫通受容体）は、細胞の細胞膜に埋め込まれた受容体です。^[1]細胞外分子を受け取る（結合する）ことで細胞シグナル伝達に作用します。細胞と細胞外空間の間の通信を可能にする特殊な膜貫通タンパク質です。細胞外分子には、ホルモン、神経伝達物質、サイトカイン、成長因子、細胞接着分子、栄養素などがあり、受容体と反応して細胞の代謝と活動の変化を引き起こします。シグナル伝達の過程では、リガンドの結合が細胞膜を介した 連鎖的な化学変化を引き起こします。

多くの膜受容体は膜貫通タンパク質である。糖タンパク質やリポタンパク質など、さまざまな種類がある。^[2]数百の異なる受容体が知られており、さらに多くの受容体がまだ研究されていない。^{[3] [4]}膜貫通受容体は通常、三次（三次元）構造に基づいて分類される。三次元構造が不明な場合は、膜トポロジーに基づいて分類することができる。最も単純な受容体では、ポリペプチド鎖が脂質二重層を1回横断するが、 Gタンパク質結合受容体などの他の受容体は7回も横断する。各細胞膜には、表面分布が異なる複数の種類の膜受容体が存在する可能性がある。単一の受容体は、膜の種類と細胞機能に応じて、異なる膜位置に異なる分布を呈することもある。受容体は、膜表面に均一に分布するのではなく、密集していることが多い。^{[5] [6]}

膜貫通受容体の作用メカニズムを説明するために 2 つのモデルが提案されています。

• 二量体化: 二量体化モデルは、リガンドが結合する前は受容体が単量体の形で存在することを示唆しています。アゴニストが結合すると、単量体が結合して活性二量体を形成します。
• 回転：受容体の細胞外部分に結合するリガンドは、受容体の膜貫通ヘリックスの一部に回転（構造変化）を引き起こします。回転により、受容体のどの部分が膜の細胞内側に露出するかが変化し、受容体が細胞内の他のタンパク質と相互作用する方法が変わります。^[7]

細胞膜内の膜貫通受容体は通常、3 つの部分に分けられます。

細胞外ドメインは、細胞または細胞小器官のすぐ外側にあります。ポリペプチド鎖が二重層を数回横切る場合、外部ドメインは膜を介して絡み合ったループで構成されます。定義上、受容体の主な機能は、ある種のリガンドを認識して応答することです。たとえば、神経伝達物質、ホルモン、または原子イオンは、受容体に結合したリガンドとして細胞外ドメインに結合する場合があります。クロトーは、受容体にリガンドを認識させる酵素です ( FGF23 )。

最も豊富な2つの膜貫通受容体のクラスは、GPCRと1回膜貫通タンパク質です。^{[8] [9]}ニコチン性アセチルコリン受容体などの一部の受容体では、膜貫通ドメインが膜を貫通するか、イオンチャネルの周囲にタンパク質の細孔を形成します。適切なリガンドの結合によって細胞外ドメインが活性化されると、イオンが細孔にアクセスできるようになり、イオンは拡散します。他の受容体では、膜貫通ドメインは結合すると構造変化を起こし、それが細胞内の状態に影響を及ぼします。7TMスーパーファミリーのメンバーなどの一部の受容体では、膜貫通ドメインにリガンド結合ポケットが含まれます。

受容体の細胞内（または細胞質）ドメインは細胞または細胞小器官の内部と相互作用し、信号を中継します。この相互作用には 2 つの基本的な経路があります。

• 細胞内ドメインは、エフェクタータンパク質に対してタンパク質間相互作用を介して通信し、エフェクタータンパク質は次に目的地に信号を渡します。
• 酵素結合受容体の場合、細胞内ドメインには酵素活性があります。多くの場合、これはチロシンキナーゼ活性です。酵素活性は、細胞内ドメインに関連する酵素によるものである場合もあります。

膜受容体を介したシグナル伝達プロセスには、リガンドが膜受容体に結合する外部反応と、細胞内応答が誘発される内部反応が含まれる。^{[10] [11]}

膜受容体を介したシグナル伝達には 4 つの部分が必要です。

• 細胞外シグナル分子: 細胞外シグナル分子は 1 つの細胞によって生成され、少なくとも隣接する細胞に移動する能力があります。
• 受容体タンパク質: 細胞には、シグナル分子に結合して細胞内へ通信する細胞表面受容体タンパク質が必要です。
• 細胞内シグナル伝達タンパク質: 細胞内の細胞小器官にシグナルを伝えます。シグナル分子が受容体タンパク質に結合すると、シグナル伝達カスケードを開始する細胞内シグナル伝達タンパク質が活性化されます。
• 標的タンパク質：シグナル伝達経路が活性化すると、標的タンパク質の構造やその他の特性が変化し、細胞の挙動が変化します。^[11]

膜受容体は、構造と機能によって主に 3 つのクラスに分類されます。イオンチャネル結合受容体、酵素結合受容体、G タンパク質共役受容体です。

• イオンチャネル結合受容体は、陰イオンと陽イオンのイオンチャネルを持ち、多回膜貫通タンパク質の大きなファミリーを構成します。これらは、ニューロンなどの電気的に活性な細胞で通常見られる迅速なシグナル伝達イベントに関与します。これらは、リガンド依存性イオンチャネルとも呼ばれます。イオンチャネルの開閉は、神経伝達物質によって制御されます。
• 酵素結合受容体は、それ自体が酵素であるか、または関連する酵素を直接活性化します。これらは通常、受容体の酵素成分が細胞内に保持された、1 回膜貫通型受容体です。酵素結合受容体の大部分は、タンパク質キナーゼであるか、タンパク質キナーゼと関連しています。
• G タンパク質共役受容体は、7 つの膜貫通ヘリックスを持つ膜貫通タンパク質です。これらの受容体は、アゴニストが結合するとG タンパク質を活性化し、G タンパク質は細胞内シグナル伝達経路に対する受容体効果を媒介します。

ニューロンにおけるシグナル伝達イベント中、神経伝達物質は受容体に結合し、タンパク質の構造を変化させます。これによりイオンチャネルが開き、細胞外イオンが細胞内に入ることができます。細胞膜のイオン透過性が変化し、細胞外化学シグナルが細胞内電気シグナルに変換され、細胞の興奮性が変化します。^[12]

アセチルコリン受容体は、陽イオンチャネルに結合した受容体です。このタンパク質は、アルファ (α)、ベータ (β)、ガンマ (γ)、デルタ (δ) の 4 つのサブユニットで構成されています。2 つの α サブユニットがあり、それぞれに 1 つのアセチルコリン結合部位があります。この受容体は、3 つのコンフォメーションで存在できます。閉じた非占有状態は、ネイティブのタンパク質コンフォメーションです。2 つのアセチルコリン分子が両方とも α サブユニットの結合部位に結合すると、受容体のコンフォメーションが変化し、ゲートが開き、多くのイオンや小分子が進入できるようになります。ただし、この開いた占有状態は、ほんの少しの間しか続かず、その後ゲートが閉じられ、閉じた占有状態になります。2 つのアセチルコリン分子はすぐに受容体から解離し、受容体をネイティブの閉じた非占有状態に戻します。^{[13] [14]}

2009 年現在、酵素結合受容体には 6 つの種類が知られています。受容体チロシンキナーゼ、チロシンキナーゼ関連受容体、受容体様チロシンホスファターゼ、受容体セリン/スレオニン キナーゼ、受容体グアニリルシクラーゼおよびヒスチジンキナーゼ関連受容体です。受容体チロシンキナーゼは、最も多く存在し、最も幅広く応用されています。これらの分子の大部分は、上皮成長因子(EGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、肝細胞成長因子(HGF)、神経成長因子(NGF) などの成長因子や、インスリンなどのホルモンの受容体です。これらの受容体のほとんどは、リガンドと結合した後に二量体化し、さらなるシグナル伝達を活性化します。たとえば、上皮成長因子 (EGF) 受容体がリガンド EGF と結合すると、2 つの受容体は二量体化し、各受容体分子の酵素部分のチロシン残基がリン酸化されます。これによりチロシンキナーゼが活性化され、さらに細胞内反応が触媒されます。

Gタンパク質共役受容体は、膜貫通受容体の大きなタンパク質ファミリーを構成しています。これらは真核生物にのみ見られます。^{[15]これらの受容}体に結合して活性化するリガンドには、光感受性化合物、匂い、フェロモン、ホルモン、神経伝達物質などがあります。これらは、小さな分子からペプチド、大きなタンパク質まで、サイズが異なります。Gタンパク質共役受容体は多くの疾患に関与しており、そのため多くの現代の医薬品のターゲットとなっています。^[16]

Gタンパク質共役受容体が関与する主なシグナル伝達経路は、cAMPシグナル伝達経路とホスファチジルイノシトールシグナル伝達経路の2つです。^{[17]どちらも}Gタンパク質の活性化を介して媒介されます。Gタンパク質は三量体タンパク質で、α、β、γと呼ばれる3つのサブユニットがあります。受容体の活性化に応答して、αサブユニットは結合したグアノシン二リン酸（GDP）を放出し、これがグアノシン三リン酸（GTP）に置き換えられてαサブユニットが活性化され、その後βサブユニットとγサブユニットから解離します。活性化されたαサブユニットは、細胞内シグナル伝達タンパク質にさらに影響を与えたり、機能タンパク質を直接標的にしたりすることができます。

膜受容体が変性または欠損すると、シグナル伝達が妨げられ、病気を引き起こす可能性があります。一部の疾患は、膜受容体機能の障害によって引き起こされます。これは、受容体タンパク質をコードおよび制御する遺伝子の変化を介して受容体が欠損または劣化するためです。膜受容体TM4SF5は、肝細胞および肝癌の移動に影響を及ぼします。^[18]また、皮質NMDA受容体は膜の流動性に影響を及ぼし、アルツハイマー病で変化します。^[19]細胞がエンベロープのないウイルスに感染すると、ウイルスは最初に特定の膜受容体に結合し、次にウイルス自体またはウイルスサブ成分を細胞膜の細胞質側に通過させます。ポリオウイルスの場合、試験管内で受容体との相互作用により構造変化が起こり、VP4と呼ばれるウイルス粒子タンパク質が放出されることが知られています。VP4のN末端はミリスチル化されており、疎水性です【ミリスチン酸=CH ₃ (CH ₂ ) ₁₂ COOH】。受容体結合によって誘発される構造変化により、VP4にミリスチン酸が付着し、RNAのチャネルが形成されると考えられています。

X 線結晶構造解析やNMR 分光法などの方法により、標的分子の 3D 構造に関する情報が劇的に増加し、リガンドの構造情報も増加しました。これにより、構造に基づく薬物設計が急速に発展しています。これらの新薬の中には、膜受容体を標的とするものがあります。構造に基づく薬物設計への現在のアプローチは、2 つのカテゴリに分けることができます。最初のカテゴリは、特定の受容体のリガンドを決定することです。これは通常、データベース クエリ、生物物理学的シミュレーション、および化学ライブラリの構築によって行われます。いずれの場合も、多数の潜在的なリガンド分子がスクリーニングされ、受容体の結合ポケットに適合するものが見つかります。このアプローチは通常、リガンドに基づく薬物設計と呼ばれます。データベースを検索する主な利点は、新しい有効な化合物を取得するための時間と電力を節約できることです。構造に基づく薬物設計のもう 1 つのアプローチは、リガンドの組み合わせマッピングに関するもので、受容体に基づく薬物設計と呼ばれます。この場合、リガンド分子は、小さなピースを段階的に組み立てることによって、結合ポケットの制約内で設計されます。これらのピースは、原子または分子のいずれかです。このような方法の主な利点は、新しい構造を発見できることである。^{[20] [21] [22]}

• アドレナリン受容体
• 嗅覚受容体
• 受容体チロシンキナーゼ
• 上皮成長因子受容体
• インスリン受容体
• 線維芽細胞増殖因子受容体、
• 高親和性神経栄養因子受容体
• エフリン受容体
• インテグリン
• 低親和性神経成長因子受容体
• NMDA受容体
• いくつかの免疫受容体
  • Toll様受容体
  • T細胞受容体
  • CD28
  • SCIMPタンパク質

• 神経調節薬
• セカンドメッセンジャー
• シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリー

• IUPHAR GPCR データベースは 2019-03-23 にWayback Machineにアーカイブされました
• 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)の細胞 + 表面 + 受容体