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| SLC18A1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | SLC18A1、CGAT、VAT1、VMAT1、小胞モノアミントランスポーター1、溶質キャリアファミリー18メンバーA1、VMAT2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：193002; MGI : 106684;ホモロジーン: 20664;ジーンカード：SLC18A1; OMA :SLC18A1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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小胞モノアミントランスポーター1 （VMAT1）は、クロマフィン顆粒アミントランスポーター（CGAT）または溶質キャリアファミリー18メンバー1（SLC18A1）としても知られ、ヒトではSLC18A1遺伝子によってコードされるタンパク質です。VMAT1は、シナプス小胞に埋め込まれた膜貫通タンパク質であり、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、セロトニンなどのモノアミンを細胞質とシナプス小胞の間で転送する役割を果たします。 [5] SLC18A1は、小胞モノアミントランスポーターのアイソフォームです。
発見
モノアミンとアセチルコリンの小胞への取り込みに関連する特定の輸送タンパク質が存在するはずだという考えは、モノアミン神経伝達を阻害し、神経内分泌組織中のモノアミンを枯渇させる特定の阻害剤の発見により発展しました。 [5] VMAT1 とVMAT2 は、アミンを蓄積しない受容細胞にモノアミンを隔離する能力を与えるタンパク質のcDNA をクローニングしたときにラットで初めて特定されました。 [6]その後、ラットのホモログをプローブとして ヒト cDNA ライブラリを使用してヒト VMAT がクローニングされ、輸送特性を確認するために異種細胞アミン取り込みアッセイが行われました。[7]
構造
哺乳類種全体で、VMATは構造的によく保存されていることがわかっており、VMAT1は全体的な配列同一性が80％を超えています。しかし、ヒトのVMAT1とVMAT2の配列同一性は60％しかありません。[8]
VMAT1 は見かけの重量が 40 kDaの酸性糖タンパク質です。[9]結晶構造はまだ完全に解明されていませんが、VMAT1 はKyte -Doolittle疎水性スケール解析[7]に基づいて12 個の膜貫通ドメイン(TMD) を持つか、MAXHOM アラインメントに基づいて 10 個の TMD を持つことが知られています。MAXHOM アラインメントは、「Heidelberg のプロファイル入力ニューラル ネットワーク システム」(PHD) プログラムを使用して決定されました。[5] これら 2 つのモデルの主な違いは、TMD II と IV が小胞腔または細胞質のどちらに配置されているかにあります。
ローカリゼーション
細胞の種類
VMATは体中の様々な細胞型に存在しますが、VMAT1は神経内分泌細胞にのみ存在し、VMAT2はPNSとCNSにも存在します。具体的には、VMAT1はクロマフィン細胞、腸クロマフィン細胞、小型蛍光細胞（SIF）に存在します。[10]クロマフィン細胞は、カテコールアミン（ノルエピネフリンとエピネフリン）を全身循環に 放出する役割を担っています。腸クロマフィン細胞は、消化管にセロトニンを貯蔵する役割を担っています。SIFは、ドーパミンによって制御される交感神経系に関連する介在ニューロンです。
小胞
VMAT1は、大型高密度コア小胞（LDCV）と小型シナプス小胞（SSV）の両方に存在します。これは、ラットの副腎髄質細胞（PC12細胞）の研究を通じて発見されました。[11] LDCVの大きさは70〜200 nmで、ニューロン（細胞体、樹状突起など）全体に存在します。SSVははるかに小さく（通常約40 nm）、通常はシナプス前裂け目にクラスターとして存在します。
関数
モノアミンの能動輸送
原動力
細胞質から貯蔵小胞へのモノアミンの能動輸送は、大きな（> 10 5 ）濃度勾配に逆らって行われる。二次能動 輸送は使用される能動輸送のタイプであり、VMAT1 は対向輸送体であることを意味する。この輸送は、タンパク質プロトンATPaseによって生成されるプロトン勾配によって促進される。モノアミンの内向き輸送は、モノアミン 1 個あたり 2 つのプロトンの流出と連動している。[12]最初のプロトンは VMAT1 の構造 変化を引き起こし、モノアミンが結合する高親和性アミン結合部位を押し出すと考えられている。次に、2 番目のプロトンが 2 回目の構造変化を引き起こし、モノアミンを小胞に引き込み、アミンに対する結合部位の親和性を大幅に低下させる。一連のテストから、 TMD X と XI の間に位置するHis 419 が最初の構造変化で重要な役割を果たし、 TMD XI に位置するAsp 431 が 2 回目の変化で同様に役割を果たすことが示唆されている。[9]
阻害
VMATの再取り込み阻害剤はいくつか存在することが知られており、レセルピン（RES）、テトラベナジン（TBZ）、ジヒドロテトラベナジン（DTBZOH）、ケタンセリン（KET）などがある。RESは競合阻害を示し、モノアミン基質と同じ部位に結合すると考えられている。研究では、ノルエピネフリンの導入によって置換できることが示されている。TBZ、DTBZOH、KETは非競合阻害を示し、単に基質結合部位をブロックするのではなく、アロステリック部位に結合してVMATの活性を低下させると考えられている。 [9] これらの阻害剤はVMAT2よりもVMAT1を阻害する効果が低く、テトラベナジンのVMAT1に対する阻害効果はごくわずかであることがわかっている。[10]
臨床的意義
膵臓癌
健康な内分泌細胞におけるVMAT1の発現を、高インスリン血症性低血糖の乳児および膵内分泌腫瘍の成人におけるVMAT1の発現と比較した。[13]免疫組織化学（IHC）およびin situハイブリダイゼーション（ISH） により、VMAT1とVMAT2は相互に排他的な細胞型に位置し、インスリノーマではVMAT2の活性が消失していることがわかった。これは、内分泌系にVMAT1の活性のみが存在する場合、このタイプの癌が発生する可能性が高いことを示唆している。
消化器系
VMAT1はG細胞におけるガストリンの処理の調整にも影響を及ぼします。これらの腸管内分泌細胞はアミン前駆体を処理し、VMAT1はそれを小胞に引き込んで貯蔵します。これらの細胞におけるVMAT1の活性は、ガストリンの処理を阻害する効果があるようです。本質的には、腸内の特定の化合物がこれらのG細胞に取り込まれ、VMAT1の機能を増幅または阻害し、ガストリンの処理（G34からG17への変換）に影響を与えることを意味します。[14]
さらに、VMAT1は腸内でのセロトニンの取り込みと分泌にも関与していることが知られています。腸内のエンテロクロマフィン細胞は、特定の機械センサーの活性化に反応してセロトニンを分泌します。[15] 腸内のセロトニンの調節は、食欲を調節し、腸の収縮を制御するため、非常に重要です。
低体温症の予防
細胞内のVMAT1の存在は、低体温に関連する冷却と再加温による損傷効果から細胞を保護することが示されている。[16]大動脈と腎臓の細胞と組織で実験が行われた。VMAT1とTPH1を使用したセロトニンの蓄積により、低温にさらされたときにセロトニンが放出されるという証拠が見つかった。これにより、シスタチオニンベータシンターゼ（CBS）を介したH 2 Sの生成が可能になる。低体温によって引き起こされる損傷に対する保護は、H 2 Sの存在によりアポトーシスを誘発する可能性のある活性酸素種（ROS）の生成が減少するためである。 [17]
精神障害
VMAT1（SLC18A1）は、 8p21染色体に位置する、双極性障害（BPD）/統合失調 症の共通遺伝子座にマッピングされる。 [18] [19] VMAT1遺伝子の変異によるモノアミン神経伝達物質の輸送の障害は、これらの精神障害の病因 に関係している可能性があると考えられている。ある研究では、ヨーロッパ系の集団を対象に、双極性障害グループと対照群の遺伝子型を調べた。この研究では、脳内のVMAT1の発現がタンパク質およびmRNAレベルで確認され、2つのグループ間に有意差が見られ、少なくともヨーロッパ系の人々にとっては、VMAT1遺伝子の変異が感受性を付与する可能性があることが示唆された。[18] 2番目の研究では、日本人集団を調査し、一方のグループが健康で、もう一方のグループが統合失調症であった。この研究の結果は、ほとんど決定的なものではないが、VMAT1遺伝子の変異が日本人女性の統合失調症の感受性に影響を与えるといういくつかの兆候が示された。[20] これらの研究は、最も一般的な精神障害の原因について有望な洞察を提供しているが、完全な理解を得るためにはさらなる研究が必要であることは明らかである。
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000036330 – Ensembl、2017 年 5 月
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)の小胞 + モノアミン + トランスポーター + 1