リンパ球活性化遺伝子3

LAG3は、1990年にフレデリック・トリエベル（現在はImmutepの最高科学責任者）がギュスターヴ・ルシー研究所の臨床生物学部門の細胞免疫学グループを率いていたときに発見されました。^{[ 9 ]} LAG-3タンパク質の最初の特性は1992年に報告され、MHCクラスII抗原のリガンドであることが示されました^{[ 36 ]。}一方、1995年の論文では、CD4よりもMHCクラスIIによく結合することが示されました。^{[ 10 ]} 1996年、ストラスブールのINSERMの科学者たちは、CD4とLAG-3の両方が欠損したノックアウトマウスで、2つのタンパク質が機能的に同等ではないことを示しました。^{[ 37 ]} LAG-3 上の MHC クラス II 結合部位の最初の特徴付けは、1997 年に Triebel のグループによって報告されました。^{[ 38 ]} 1996 年に INSERM ストラスブール グループによって確立された LAG -3ノックアウト マウスの表現型は、LAG-3 がナチュラル キラー 細胞の適切な機能に不可欠であることを示しました^{[ 39 ]}しかし、1998 年に Triebel は、LAG-3 抗体と可溶性タンパク質を使用して、LAG-3 が特定のナチュラル キラー モードを規定しないことを発見しました。^{[ 40 ]}

1996 年 5 月、LAG-3 陽性の CD4 + T 細胞は^{IL -} 12によって上方制御されるIFN-γを優先的に発現することが示された。^{[ 41 ]} 1997 年、ヒトナイーブ T 細胞の系統決定中に IFN-γ 産生が LAG-3 発現を促進することが実証された。^{[ 42 ]} 1998 年、さらなる研究により、IFN-γ は LAG-3 の発現には必要なく、上方制御に必要であることが示された。^{[ 43 ]}活性化ヒト T 細胞上の LAG-3 の発現はIL-2、IL-7 、および IL-12によって上方制御され、その発現は CD4 制御エレメントによって制御される可能性がある。^{[ 44 ]}また、LAG-3/MHC クラス II が CD3/TCR 複合体と共キャップすると、LAG-3 が T 細胞の増殖と活性化を下方制御することもわかった。^{[ 45 ]}これは1999年に共キャッピング実験と蛍光顕微鏡観察によって確認された。^{[ 46 ]} 1999年には、LAG-3をトランスフェクトした癌細胞株を通して、LAG-3が癌ワクチンとして使用できることが実証された。^{[ 47 ]}

2001年に、LAG3関連タンパク質であるLAPが同定され、免疫系のダウンレギュレーションに関与していると考えられた。^{[ 48 ]また、2001年には、CD8 +}腫瘍浸潤リンパ球にLAG3の発現が認められ、このLAG3がAPCの活性化に寄与していることが示された。^{[ 49 ]} 2002年8月には、マウスLAG-3の最初の表現型解析が報告された。^{[ 50 ]} 2002年11月の分子解析では、LAG-3の抑制機能はタンパク質の細胞質ドメインを介して行われることが示された。^{[ 11 ]} 2003年には、LAG3によって誘導されるヒト樹状細胞におけるMHCクラスIIシグナル伝達経路が同定された。^{[ 51 ]}また、LAG3の欠損はT細胞機能に欠陥を引き起こさないことも示された。^{[ 22 ]}

2004 年 5 月、LAG3 ノックアウト マウスにより、LAG-3 が T 細胞の増殖を負に制御し、記憶 T 細胞プールのサイズを制御することが示されました。^{[ 23 ]}これは、LAG-3 が T 細胞の増殖に必要であると示唆していた以前の *in vitro* 研究とは対照的でした。^{[ 22 ]} 2004 年 10 月に発表された研究では、制御性 T 細胞における LAG3 の重要な役割が特定されました。^{[ 24 ]} 2004 年 12 月には、LAG-3 は D4 膜貫通ドメイン内で切断され、膜に結合したままの 2 つの断片になることが報告されました。1 つはすべての細胞外ドメインを含む 54 kDa の断片で、これは D1 ドメインを介して細胞表面で全長 LAG-3 (70 kDa) とオリゴマーを形成します。もう 1 つは膜貫通ドメインと細胞質ドメインを含む 16 kDa のペプチドで、これはその後可溶性 LAG-3 として放出されます。^{[ 52 ]}

2005 年 1 月、腫瘍細胞による LAG-3 の発現が APC を腫瘍にリクルートし、Th1 免疫応答を引き起こすことが示された。^{[ 53 ]} 2005 年 3 月、LAG3 の SNP が多発性硬化症の感受性を付与することが報告された。^{[ 54 ]}しかし、その後の研究では有意な関連性は見つからなかった。^{[ 55 ]} 2005 年 6 月、LAG-3 に対する抗体が、LAG-3 シグナル伝達が通常ブロックする細胞分裂の増加により、T 細胞の増殖を引き起こすことが実証された。^{[ 56 ]} 2005 年 7 月、B 細胞上の LAG3 の発現は T 細胞によって誘導されることが確立された。^{[ 19 ]}

2006年には、LAG-3が無細胞百日咳ワクチン接種者におけるTh型反応の誘導を評価するためのバイオマーカーとして使用できることが実証された。^{[ 57 ]}

2007年4月、LAG-3は樹状細胞上のCCR7およびCXCR4のTreg誘導アップレギュレーションに関与し、リンパ器官に遊走する能力を持つ半成熟樹状細胞の発生につながることが示された。 ^{[ 58 ]} LAG-3は眼の免疫特権にも関与していることがわかった。 ^{[ 59 ]} 2007年後半には、LAG-3はTreg細胞に対する役割とは無関係に、CD4+細胞とCD8+細胞の両方を介して自己抗原および腫瘍抗原に対する寛容を維持することが示された。^{[ 60 ]}

2009年にLAG-3が形質細胞様樹状細胞に現れることが報告された。^{[ 20 ]}また、IL-10を分泌するTregのマーカーであることも示された。^{[ 61 ]}

2010年に、LAG3はリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスに特異的なCD8+ T細胞の疲弊マーカーであることが示されたが、LAG3単独ではT細胞の疲弊に大きく寄与しなかった。^{[ 62 ]} NY-ESO-1に特異的なCD8+腫瘍浸潤リンパ球は、卵巣癌においてLAG-3とPD-1によって負に制御されていることが判明した。^{[ 63 ]} LAG3の大部分は、T細胞活性化中に微小管形成中心とリサイクリングエンドソームによって促進される可能性のある細胞表面への迅速な移行の前に、複数のドメインに細胞内に存在することが報告されている。^{[ 64 ]} LAG3はまた、癌患者でより頻繁に観察され、腫瘍部位で増殖する強力な制御性T細胞サブセットを定義することも示された。^{[ 65 ]}さらに、 LAG3遺伝子のSNPは多発性骨髄腫のリスク上昇と関連していた。^{[ 66 ]}

2011年に、CD40Lに対する抗体が同種骨髄移植で寛容を誘導する際に、LAG3がCD8+細胞における作用機序に関与していることが報告された。^{[ 67 ]}また、メラノーマ細胞上のMHCクラスII分子がLAG3に結合するとアポトーシスに対する抵抗性が高まることが示され、LAG3に対する抗体がメラノーマ治療において重要である可能性が示唆された。^{[ 68 ]}さらに、LAG3が自己免疫性糖尿病において調節的な役割を果たしていることが研究によって明らかになった。^{[ 69 ]}さらに、PD-L1とLAG-3の阻害がマラリア原虫感染に対する潜在的な治療戦略として特定された。^{[ 70 ]} 2012年、セントジュード小児研究病院グループは、LAG-3とPD-1が相乗的にT細胞機能を調節し、抗腫瘍免疫応答を鈍化させることを示した。^{[ 71 ]}ソウルの漢陽大学の科学者たちは、四価CTLA4-Igと四価LAG3-Igが動物モデルにおいて急性移植片対宿主病を相乗的に予防できることを示した。^{[ 72 ]} 2013年にミラノのサン・ラッファエレ科学研究所の科学者たちは、LAG3が1型Tregのマーカーであることを示した。^{[ 73 ]}

2014年に、LAGの関与が骨髄移植後の同種反応性T細胞応答を減少させる可能性があることが示された。^{[ 74 ]} HIV特異的LAG3(+)CD8(+)T細胞のサブセットが同定され、血漿ウイルス量と負の相関関係にあることがわかった。^{[ 75 ]}形質細胞様樹状細胞上のLAG3の発現は、メラノーマにおける免疫抑制環境の形成に寄与することがわかった。^{[ 76 ]}また、LAG-3は、プロテインキナーゼCシグナル伝達を介して細胞質ドメインを介して活性化T細胞の細胞表面に移行することも実証された。^{[ 77 ]}

2015年には、Treg上のLAG3がTGFβ3と協働して抗体産生を抑制することが実証された。 ^{[ 78 ]}さらに、アカゲザルを用いた研究では、結核菌がLAG3を介して抗菌免疫応答を調節することが示された。 ^{[ 79 ]}また、LAG3はパイエル板B細胞によって刺激されたTregの免疫抑制能力に関与していることが示された。^{[ 80 ]}