Loading article…
| ホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼC | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 ホスホリパーゼCδ-1 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | PI-PLC-X | ||||||||
| パム | PF00388 | ||||||||
| ファム一族 | CL0384 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| 頭いい | PLCXc | ||||||||
| プロサイト | PDOC50007 | ||||||||
| SCOP2 | 1ジム / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 118 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 1djx | ||||||||
| 医療機器 | cd00137 | ||||||||
| |||||||||
| ホスホイノシチドホスホリパーゼC | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 1-ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸ホスホジエステラーゼβ-2モノマー、ヒト | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.1.4.11 | ||||||||
| CAS番号 | 37213-51-7 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
| |||||||||
ホスホイノシチドホスホリパーゼ C ( PLC、EC 3.1.4.11、トリホスホイノシチドホスホジエステラーゼ、ホスホイノシチダーゼ C、1-ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸ホスホジエステラーゼ、モノホスファチジルイノシトールホスホジエステラーゼ、ホスファチジルイノシトールホスホリパーゼ C、 PI-PLC 、1-ホスファチジル- D -ミオ- イノシトール-4,5-ビスリン酸イノシトールトリスホスホヒドロラーゼ、系統名1-ホスファチジル-1 D -ミオ- イノシトール-4,5-ビスリン酸イノシトールトリスホスホヒドロラーゼ) は、シグナル伝達プロセスにおいて重要な役割を果たす真核生物の細胞内酵素のファミリーです。[1]これらの酵素は、ホスホリパーゼ Cのより大きなスーパーファミリーに属します。ホスホリパーゼ C 酵素の他のファミリーは、細菌やトリパノソーマで特定されています。ホスホリパーゼ C はホスホジエステラーゼです。
ホスホリパーゼ C は、カルシウム依存的にホスファチジルイノシトール 4,5-ビスリン酸(PIP 2 ) 代謝および脂質シグナル伝達経路に関与します。現在、このファミリーは 6 つのサブファミリーで構成され、合計 13 の個別のアイソフォームで構成されており、それぞれ活性化モード、発現レベル、触媒調節、細胞局在、膜結合親和性、組織分布が異なります。いずれも PIP 2を 2 つの重要なセカンド メッセンジャー分子に加水分解する触媒作用があり、これが増殖、分化、アポトーシス、細胞骨格リモデリング、小胞輸送、イオン チャネル コンダクタンス、内分泌機能、神経伝達などの細胞応答を変化させます。
反応と触媒機構
ファミリーメンバーはすべて、細胞膜の内側の葉にあるホスファチジルイノシトールである PIP 2を、イノシトール三リン酸(IP 3 ) とジアシルグリセロール(DAG)という 2 つのセカンドメッセンジャーに加水分解する触媒作用をします。
化学反応は次のように表すことができます。
- 1-ホスファチジル-1 D -ミオイノシトール 4,5-ビスリン酸 + H 2 O 1 D -ミオイノシトール 1,4,5-トリスリン酸 + ジアシルグリセロール
PLC は、2 つの連続したステップで反応を触媒します。最初の反応はホスホトランスフェラーゼステップで、イノシトール環の 2' 位置にあるヒドロキシル基と隣接するリン酸基の間の分子内攻撃により、環状 IP 3中間体が生成されます。この時点で、DAG が生成されます。ただし、2 番目のホスホジエステラーゼステップでは、環状中間体が活性部位内に長時間保持されるため、水分子によって攻撃され、最終的に非環状 IP 3生成物が生成されます。この酵素の細菌型は触媒リパーゼ ドメインのみを含み、環状中間体のみを生成しますが、哺乳類アイソフォームは主に非環状生成物を生成することに注意してください。ただし、in vitro で実験条件 (温度、pH など) を変更して、一部の哺乳類アイソフォームが DAG とともに環状/非環状生成物の混合物を生成する程度を変えることは可能です。[要出典]この触媒プロセスは、さまざまなホスホイノシチドの可逆的なリン酸化と、さまざまな調節タンパク質に対するそれらの親和性によって厳密に制御されています。[2] [3] [4]
セルの位置
ホスホイノシチドホスホリパーゼ C は、基質 PIP 2が存在する細胞膜で触媒機能を発揮します。この膜ドッキングは、主に、細胞膜のさまざまなリン脂質成分に親和性を示す脂質結合ドメイン ( PH ドメインやC2 ドメインなど) によって媒介されます。研究により、細胞膜に加えて、ホスホイノシチドホスホリパーゼ C は細胞質や細胞核などの他の細胞内領域にも存在することが判明していることに留意することが重要です。現在のところ、これらの酵素がこれらの細胞区画、特に核でどのような決定的な役割を果たしているかは正確にはわかっていません。
関数
ホスホリパーゼ C は触媒メカニズムを実行し、PIP2 を枯渇させてイノシトール三リン酸(IP 3 ) とジアシルグリセロール(DAG) を生成します。
PIP2が枯渇すると、細胞膜内の多数のエフェクター分子が不活性化され、特に細胞膜電位の設定を担うPIP2依存性チャネルとトランスポーターが不活性化される。[5]
加水分解産物は、細胞シグナル伝達に重要な下流タンパク質の活性も調節します。IP3 は可溶性で、細胞質を通じて拡散し、小胞体上の IP3 受容体と相互作用してカルシウムを放出し、細胞内カルシウム濃度を上昇させます。
さらに読む:ヒトにおけるカルシウムの機能
DAG は疎水性であるため、細胞膜の内側の葉の中に留まり、そこでタンパク質キナーゼ C (PKC) をリクルートします。PKC はカルシウムイオンの結合と連動して活性化されます。その結果、カルモジュリンなどのカルシウム感受性タンパク質が刺激され、さまざまな細胞反応が引き起こされます。
さらに読む:プロテインキナーゼCの機能
| PI-PLC-Y | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 活性化されたrac1は、そのエフェクターであるホスホリパーゼcベータ2に結合した。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | PI-PLC-Y | ||||||||
| パム | PF00387 | ||||||||
| ファム一族 | CL0384 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| 頭いい | PLCYc | ||||||||
| プロサイト | PDOC50007 | ||||||||
| SCOP2 | 1qas / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 126 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 2ptd | ||||||||
| |||||||||
ドメイン構造
ドメイン構成の点では、ファミリーのメンバーはすべて、非常に無秩序で荷電した柔軟な介在リンカー領域を持つ歪んだトリオースリン酸イソメラーゼ (TIM) バレルの形で相同な X および Y 触媒ドメインを持っています。同様に、すべてのアイソフォームは 4 つのEF ハンドドメインと、X および Y 触媒コアの両側にある 1 つの C2 ドメインを持っています。精子特異的 ζ アイソフォームを除くすべてのファミリーに N 末端 PH ドメインが存在します。
SH2 (リン酸化チロシン結合) およびSH3 (プロリンリッチ結合) ドメインは、γ 型 (具体的にはリンカー領域内) にのみ存在し、ε 型にのみグアニンヌクレオチド交換因子(GEF) および RA ( Ras結合) ドメインの両方が含まれます。β サブファミリーは、C2 ドメインのすぐ下流に長い C 末端伸長部が存在することで他のサブファミリーと区別されます。この伸長部は、G αqサブユニットによる活性化に必要であり、細胞膜結合および核局在化に役割を果たします。
アイソザイムと活性化
ホスホリパーゼ C ファミリーは 13 のアイソザイムから構成され、6 つのサブファミリー、PLC-δ (1,3 & 4)、-β(1-4)、-γ( 1 ,2)、-ε、-ζ、および最近発見された -η(1,2) アイソフォームに分かれています。問題の特定のサブファミリーに応じて、活性化は非常に多様です。G αq または G βγ G タンパク質サブユニット (G タンパク質結合受容体シグナル伝達経路の一部となる) による活性化、または固有 または関連する チロシンキナーゼ活性を持つ膜貫通受容体による活性化が報告されています。さらに、小さな GTPase の Ras スーパーファミリーのメンバー (つまり、Ras サブファミリーと Rho サブファミリー) も関与しています。また、すべての形態のホスホリパーゼ C は活性化にカルシウムを必要とし、その多くは触媒領域に複数のカルシウム接触部位を持っています。基礎細胞内カルシウム濃度で不活性であることが知られている唯一のアイソフォームは、酵素の δ サブファミリーであり、これは、他の PLC ファミリーメンバーの下流で活性化されるカルシウム増幅器として機能することを示唆しています。
PLC-β
PLC-β(1-4) (120-155kDa) は、 C2 ドメインと長い C 末端伸長部を介してG αqサブユニットによって活性化されます。Gβγ サブユニットは β2 および β3 アイソザイムのみを活性化することが知られていますが、これは PH ドメインを介して、および/または触媒ドメインとの相互作用を介して発生します。正確なメカニズムについては、さらに調査が必要です。β2 および β3 の PH ドメインは、PLC-δ1 と同様に、細胞膜に結合することと、触媒活性化因子の相互作用部位となることの 2 つの役割を果たします。ただし、PLC-β は PIP 2とは独立して脂質表面に結合し、すべてのアイソザイムはホスホイノシトール-3-リン酸または中性膜を好みます。
Rho GTPase ファミリーのメンバー (例: Rac1、Rac2、Rac3、cdc42 ) は、N 末端 PH ドメインの別の部位に結合し、続いて細胞膜にリクルートされることで、その活性化に関与していると考えられています。PLCβ2 の PH ドメインに結合した Rac1 の結晶構造が解明されています。PLC-δ1 と同様に、多くの PLC-β アイソフォーム (特に PLC-β1) は核区画に常在することがわかっています。酵素の長い C 末端テール内の基本的なアミノ酸領域は、核に取り込まれる核局在シグナルとして機能するようです。PLC-β1 は、細胞の増殖と分化において不特定の役割を果たしているようです。
PLC-γ
PLC-γ（120-155kDa）は、リンカー領域内の分割されたPHドメイン間に位置する2つのSH2ドメインと1つのSH3ドメインの存在により、受容体および非受容体チロシンキナーゼによって活性化されます。この特定のアイソフォームには、古典的な核輸出または局在化配列は含まれていませんが、特定の細胞株の核内で発見されています。 [要出典] ヒト標本で発現するPLCγには、PLC-γ1とPLC-γ2の2つの主要なアイソフォームがあります。[6]
PLC-γ2
PLC-γ2はBCR シグナル伝達において重要な役割を果たしている。ノックアウト標本でこの酵素が欠損すると、抗原を介したB細胞の活性化に必要なシグナル伝達経路と同じ経路がCLPからのB細胞の発達に必要となるため、B細胞の発達が著しく阻害される。[6]
B 細胞シグナル伝達では、シグナル伝達経路の初期段階でPI 3 キナーゼが BCR にリクルートされます。PI-3K は PIP 2 (ホスファチジルイノシトール 4,5-ビスリン酸) を PIP 3 (ホスファチジルイノシトール 3,4,5-トリスリン酸) にリン酸化します。PIP 3の濃度が上昇すると、BCR 複合体に PLC-γ2 がリクルートされ、BCR スキャフォールド上のBLNKと膜 PIP 3に結合します。次に、PLC-γ2 は1 つの部位でSykによって、2 つの部位でBtkによってリン酸化されます。次に、PLC-γ2 は PIP 2を求めて PI-3K と競合し、PIP 2 をIP 3 ( イノシトール 1,4,5-トリスリン酸 )に加水分解します。これにより、最終的に細胞間カルシウムとジアシルグリセロール(DAG) が増加し、 PKCファミリーの一部を活性化します。 PLC-γ2はPIP2をめぐって元のシグナル分子PI3Kと競合するため、負のフィードバック機構として機能する。[6]
PLC-δ
PLC-δ サブファミリーは、δ1、2、3 の 3 つのファミリー メンバーで構成されています。PLC-δ1 (85kDa) は、3 つの中で最もよく理解されています。この酵素は、他の PLC ファミリー メンバーによって生成される高カルシウム レベルによって活性化されるため、細胞内でカルシウム増幅器として機能します。基質 PIP 2のN 末端PH ドメインへの結合は、非常に特異的であり、触媒コアの活性化を促進する働きをします。さらに、この特異性により、PIP2 のリン酸基と PH ドメインの荷電残基との間のイオン相互作用を介して基質にアクセスするために、酵素が細胞膜にしっかりと固定されます。触媒コアは PIP 2に対して弱い親和性を持っていますが、C2 ドメインはカルシウム依存性のリン脂質結合も媒介することが示されています。このモデルでは、PH ドメインと C2 ドメインは、酵素によるプロセッシブ触媒に必要な「固定および固定」装置として連携して機能します。
PLC-δ1 は、 EF ハンドモチーフ内に古典的なロイシンに富む核外輸送シグナル(NES)を持ち、リンカー領域内には核局在シグナルも持っています。これら 2 つの要素を組み合わせることで、PLC-δ1 は核内外に活発に移行できます。しかし、核内での機能は不明のままです。
広く発現している PLC-δ1 アイソフォームは、最もよく特徴付けられているホスホリパーゼ ファミリー メンバーであり、高解像度X 線結晶構造が分析に利用できる最初の酵素です。ドメイン アーキテクチャの点では、すべての酵素が共通の PLC-δ バックボーン上に構築されており、各ファミリーは類似点と明らかな違いを示し、細胞内の独自の制御特性に貢献しています。酵母や粘菌などの下等真核生物で発現しているのが見つかった唯一のファミリーであるため、典型的な PLC アイソフォームであると考えられています。他のファミリー メンバーは、ドメイン アーキテクチャと活性化メカニズムが拡張されるにつれて、PLC-δ から進化した可能性が高くなります。完全な結晶構造は得られていませんが、高解像度X 線結晶構造解析により、生成物 IP3 と複合体を形成した N 末端 PH ドメイン、および PH ドメインが除去された酵素の残りの部分の分子構造が得られました。これらの構造は、PLCβ2 などの他のファミリー メンバーについて推測を始めるために必要な情報を研究者に提供しました。
その他のPLCファミリー
- PLC-ε （230-260kDa）はRasおよびRho GTPaseによって活性化されます。
- PLC-ζ (75kDa) は、胚発生の開始に重要な細胞内カルシウム振動を生じさせることにより、脊椎動物の受精において重要な役割を果たすと考えられています。しかし、活性化のメカニズムはまだ不明です。このアイソフォームは、カルシウム動員の停止と一致すると思われる受精後の初期形成された前核に入ることもできます。PLC-δ1 および PLC-β と同様に、核輸出および局在化配列を有します。
- PLC-η は神経機能に関与していると考えられています。
このファミリーのヒトタンパク質
PLCB1 ; PLCB2 ; PLCB3 ; PLCB4 ; PLCD1 ; PLCD3 ; PLCD4 ; PLCE1 ; PLCG1 ; PLCG2 ; PLCH1; PLCH2; PLCL1; PLCL2; PLCZ1
参照
- クロストリジウム・パーフリンゲンスα毒素
- 脂質シグナル伝達
- PHドメイン、一部のホスホリパーゼCに見られる
- ホスホリパーゼ
- 亜鉛依存性ホスホリパーゼC 、ホスホリパーゼCの別のファミリー
参考文献
- ^ Meldrum E, Parker PJ, Carozzi A (1991). 「PtdIns-PLCスーパーファミリーとシグナル伝達」. Biochim. Biophys. Acta . 1092 (1): 49–71. doi :10.1016/0167-4889(91)90177-Y. PMID 1849017.
- ^ Rhee SG、Choi KD (1992)。 「ホスホリパーゼCアイソザイムの多様な形態とその活性化メカニズム」。Adv .セカンドメッセンジャーリン酸化タンパク質研究。26 :35–61。PMID 1419362 。
- ^ Rhee SG、Choi KD (1992)。「イノシトールリン脂質特異的ホスホリパーゼCアイソザイムの調節」。J . Biol. Chem . 267 (18): 12393–12396. doi : 10.1016/S0021-9258(18)42284-3 . PMID 1319994。
- ^ Sternweis PC, Smrcka AV (1992). 「Gタンパク質によるホスホリパーゼCの調節」Trends Biochem. Sci . 17 (12): 502–506. doi :10.1016/0968-0004(92)90340-F. PMID 1335185.
- ^ Hansen, SB (2015年5月). 「脂質アゴニズム：リガンド依存性イオンチャネルのPIP2パラダイム」. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 脂質の分子細胞生物学. 1851 (5): 620–8. doi : 10.1016 /j.bbalip.2015.01.011. PMC 4540326. PMID 25633344.
- ^ abc DeFranco, Anthony (2008). 「第8章: Bリンパ球シグナル伝達機構と活性化」 Paul, William (編) 『基礎免疫学』（第6版） フィラデルフィア: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 270–288. ISBN 978-0-7817-6519-0。
- Downes CP, Michell RH (1981). 「赤血球膜のポリホスホイノシチドホスホジエステラーゼ」. Biochem. J. 198 ( 1): 133–40. doi :10.1042/bj1980133. PMC 1163219. PMID 6275838 .
- Thompson W; Dawson RMC (1964). 「脳組織のトリホスホイノシチドホスホジエステラーゼ」Biochem. J. 91 ( 2): 237–243. doi :10.1042/bj0910237. PMC 1202878. PMID 4284484 .
- Rhee SG、Bae YS (1997)。「ホスホイノシチド特異的ホスホリパーゼCアイソザイムの調節」。J . Biol. Chem . 272 (24): 15045–8. doi : 10.1074/jbc.272.24.15045 . PMID 9182519。
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のホスホリパーゼ + C
