胸腺皮質上皮細胞

胸腺皮質上皮細胞( cTEC ) は、胸腺の独特な実質細胞集団を形成し、 T 細胞の発達に決定的に寄与します。

胸腺 組織は皮質と髄質に区分されており、これら 2 つの区画はそれぞれ特定の胸腺上皮細胞サブセットで構成されています。cTEC は外側部分の皮質に存在し、主にT 細胞の発生現場として機能します。T 細胞の前駆体は骨髄で発生し、そこから血流を介して胸腺皮質に移動して、そこでcTEC を含む間質細胞に遭遇します。間質細胞は、 DLL4 (デルタ様ノッチリガンド 4)、サイトカイン IL-7、TGFβまたは幹細胞因子、ケモカイン CCL25、CXCL12またはCCRL1などの発現によって、T 細胞の増殖と発達に不​​可欠な微小環境を形成します。 ^{[1] T 細胞発達の重要な部分は、} RAG リコンビナーゼによって媒介されるVDJ 組換え と呼ばれるプロセスであり、 T 細胞受容体(TCR)のDNA配列を確率的に変更し、多様な認識特異性を付与します。このプロセスのおかげで、T細胞は病原体の膨大なレパートリーだけでなく、自己ペプチドや周囲のシグナルに反応しないTCRも認識できます。胸腺上皮細胞の主な役割は、TCRが「機能的」であるかどうか、そして一方では私たちの体に「無害」であるかどうかをテストすることです。cTECは正の選択と呼ばれるプロセス中にTCRの機能性を制御しますが、胸腺髄質の内側部分に定住する髄質胸腺上皮細胞（mTEC）は、主にタンパク質自己免疫調節因子によって生成される自己ペプチドをMHC分子上に提示し、中枢寛容のプロセス（たとえば負の選択）を介して自己反応性TCRを持つT細胞を排除し、自己免疫の発達から体を保護します。^[2]

cTECの主な機能は、表面上のMHC分子を認識し相互作用する能力を持つT細胞を積極的に選択することです ^[3] 。T細胞前駆細胞が胸腺皮質に入ると、二重陰性段階（CD4およびCD8 共受容体の表面発現のないT細胞）から、完全に組み換えられたTCRを発現する二重陽性段階（両方の共受容体の表面発現を持つT細胞）への変換が開始されます^[4] 。この段階では、上記の選択プロセスが行われます^{[5] 。}

二重陽性T細胞のTCRとMHC I分子との相互作用によりCD4発現が消失し、二重陽性T細胞はCD8単独陽性T細胞となり、逆にMHC II分子の関与によりCD4単独陽性T細胞へと発達する。^[6]また、CD8/CD4制限は、CD8制限の場合転写因子 Runx3 ^[7]およびCD4 T細胞系への発達を誘導しRunx3の発現を抑制するTh-POK ^{[8]によって影響を受けることも説明されている。 [9]}二重陽性T細胞の90%以上がこの相互作用に到達できず、無視されて死滅する。^[10]

二重陽性-単一陽性遷移に加えて、TCR-MHC相互作用は、髄質のmTECによって主に産生されるケモカインCCL19およびCCL21を認識するケモカイン受容体であるCCR7の発現も誘発し、陽性選択されたT細胞は勾配を介して髄質に移動し始めます。^{[11] [12]}

cTECのMHC分子上のペプチドリガンドの存在が正の選択に何らかの役割を果たしているかどうかは完全には解明されていない。しかし、cTECは独自のタンパク質分解経路を発達させたため、これらのペプチド-MHC複合体はmTECによって提示される自己ペプチドとは異なる独自のものである可能性が高い。確かに、独自のcTECペプチドリガンドに焦点を当てたわずかな証拠があるが^{[13] [14] [15]}、より体系的な特性評価がまだ必要である。

cTECにおけるMHC I抗原の処理と提示のための酵素機構には、Psmb11遺伝子によってコードされるβ5tサブユニットの存在によって定義される胸腺プロテアソームが関与している。^{[16]この遺伝子の} ノックアウトでは、CD8 T細胞の正の選択がわずかに減少しただけであったが、これらの細胞のTCRレパートリーは限られていることが示され^{[17] 、}抗原応答性の低下や末梢でのナイーブ集団の維持の失敗など、免疫学的特性の障害が明らかになった。 ^{[18] β5tサブユニットは、胸腺プロテアソームの}キモトリプシン様活性を低下させ、低親和性ペプチドの生成をもたらすことが示された。 ^[16]このような発見は、胸腺プロテアソーム切断ペプチドの特性に焦点を当てた研究によって確認された。^[15]重要なのは、低親和性相互作用は正の選択をもたらすと考えられているのに対し、高親和性相互作用は負の選択とmTECとの相互作用に典型的である点である。^[3]

cTECにおけるMHC IIの処理と提示は、Ctsl遺伝子によってコードされるカテプシンLを含むいくつかのタンパク質分解経路を利用していた。mTECとともにほとんどの抗原提示細胞によって生成されるカテプシンSは、cTECには存在しない。 ^{[19]カテプシンLは他のカテプシンと同様に}不変鎖 を切断するだけでなく、MHC II提示のためにペプチドを切断し、cTEC固有のペプチドリガンドのプールを拡大することが示された。^[20] Ctslノックアウトマウスでは、CD4 T細胞の頻度とレパートリーが大幅に減少し、不変鎖分解が損なわれていることが明らかになった。^[19]別の研究では、T細胞レパートリーの減少は不変鎖分解の欠如によって引き起こされたのではなく、カテプシンL切断ペプチドのレパートリーの変化が原因であることが明らかになった。^[20]

胸腺特異的セリンプロテアーゼは、Prss16遺伝子によってコードされるもう1つのcTEC特異的酵素であり、MHC IIペプチドの処理にも関与しています。^[21] Prss16ノックアウトマウスでは、陽性選択されたCD4 T細胞のレパートリーが減少していることが明らかになりました。^[22]

cTECとmTECの共通の特徴は、構成的マクロオートファジーである。^[23]このプロセスでは、細胞小器官と小胞を含む細胞質の一部がオートファゴソームに取り込まれ、オートファゴソームが後期エンドソームまたはリソソームと融合し、その内容物が小さなペプチドに切り刻まれる。^[24] cTECとmTECは、選択プロセス中に、外因性ペプチドの一般的なローディングの代わりに、この内因性経路をMHC II提示に利用する。特に胸腺におけるマクロオートファジーが欠損したマウスでは、CD4 T細胞の数とレパートリーが減少していることが明らかになった。^[25]

cTECとmTECは内胚葉、より具体的には第三咽頭嚢^{[26]に由来し、共通の}前駆細胞を共有していることが示されています。^{[27] [28]}重要なのは、発達中のmTECがCD205 ^[29]やβ5t ^[30]などのcTECの古典的なマーカーを持っていることです。これらは成熟したmTECにはまったく存在せず、^[31] cTECの別の機能、つまりmTECの前駆細胞のリザーバーとして機能する可能性があることを示唆しています。実際、いくつかの系統追跡研究により、cTEC前駆細胞^[32]または成熟したcTEC ^{[33] [34]}でさえmTECを生成できることが確認されています。

それにもかかわらず、異なるmTEC前駆細胞プールを示唆する一連の出版物が存在する^{[35] [36] 。あるいは、cTECとmTECが異なる単能性前駆細胞を明らかにすると主張するものさえある[37] [38]}。