胸腺髄質上皮細胞

胸腺髄質上皮細胞（mTEC）は、胸腺のユニークな間質細胞集団であり、中枢寛容の確立に重要な役割を果たしています。そのため、mTECは機能的な哺乳類免疫システムの発達に関連する細胞の一つです。

T 細胞前駆細胞は骨髄で増殖し、血流を介して胸腺に移動し、そこでさらに発達します。胸腺で成熟する間に、T 細胞受容体(TCR)の発達を促す V(D)J 組み換えと呼ばれるプロセスが起こります。この確率過程のメカニズムにより、一方では TCR の膨大なレパートリーが生成されますが、他方では、TCR を介して自己抗原を認識するいわゆる「自己反応性 T 細胞」も発生します。自己免疫の発現を防ぐには、自己反応性 T 細胞を体内から排除するか、 T 制御細胞(TRegs) 系統に偏らせる必要があります。mTEC は、中枢性寛容のプロセス、つまりクローン削除または T 制御細胞選択を介して、これらの自己反応性クローンに対処する能力を備えています 。

注: 以下に引用した参考文献はすべて、マウスをモデル生物として使用しています。

1989年、2つの科学グループが、特定の組織によって厳密に発現される末梢の遺伝子（例：膵臓のβ細胞によって生成されるインスリン）を胸腺が発現し、その後、体のほぼすべての部分からこれらのいわゆる「組織限定抗原」（TRA）を発達中のT細胞に提示して、どのTCRが自己組織を認識し、したがって体に有害であるかをテストするという仮説を思いつきました。^{[1] 10年以上後、この現象は胸腺のmTECによって特異的に制御されていることが判明し、}無差別遺伝子発現（PGE）と名付けられました。 ^[2]

Aireは自己免疫調節因子（Aire）と呼ばれるタンパク質で、mTECによって特異的に発現します。^[3]その発現はNF-κBシグナル伝達経路に完全に依存しています。^[4] Aireは特定のメチル化マークを介してTRAの標的遺伝子を認識し、 ^{[5] [6]}発現の活性化には約50のパートナー分子が必要です。^[7]さらに、TRA遺伝子発現のAire依存性活性化は、DNA二本鎖切断の形成を伴います。^[8]これにより、mTECの寿命が2〜3日と非常に短くなると考えられます^[9]

ヒトのAire遺伝子の変異は、自己免疫性多発内分泌カンジダ症外胚葉変性症（APECED）と呼ばれるまれな自己免疫疾患を引き起こします。 ^{[10] [11]これは通常、他の自己免疫疾患（例：} 1型糖尿病）と組み合わせて現れます。マウスのAire遺伝子の機能不全も同様のシナリオをもたらすため、マウスはAPECEDの研究のためのモデル生物として使用されています。

mTEC は集団として 19000 以上の遺伝子 (マウスゲノムの約 80%) を発現することができ、そのうち約 4000 は Aire 依存性 TRA に属します。1 つの mTEC が約 150 の Aire 依存性 TRA と約 600 の Aire 非依存性 TRA を発現していることを強調することが重要です^[12]。これは、まだ知られていない他の PGE 調節因子が存在することを示しています。実際、Fezf2 と呼ばれる別のタンパク質が PGE の 2 番目の調節因子であると示唆されています。^[13]

各mTECは確率的にTRAプールの1～3%を発現することが示されています。^[14]しかし、最近の研究では、近接して局在するTRA遺伝子間の安定した共発現パターンが発見され、「この確率過程の秩序」が示唆されています。^{[15] [16]}

T 細胞前駆細胞は皮質髄質接合部で血流から浸出した後、まず胸腺皮質に移動し、そこで TCR の構築と、続いて mTEC 関連細胞である皮質胸腺上皮細胞(cTEC) によって媒介される T 細胞正選択と呼ばれるプロセスを受けます。このプロセスにより、新しく生成された TCR が機能するかどうかが確認されます。^[17] T 細胞の約 90% は TCR が適切に再配置されていないため、正選択に到達できず、皮質で無視されて死滅します。^[18]残りの細胞は、mTEC によって生成されたケモカイン CCL21 の受容体である CCR7 を発現し始め、濃度勾配を経て胸腺髄質に移動し、mTEC に遭遇します。^[19]

mTECはPGEのメディエーターや「TRAの工場」であるだけではありません。MHC IIおよび共刺激分子CD80/CD86を高レベルで発現し、効率的な抗原提示細胞（APC）の1つに数えられます。^[2]さらに、マクロオートファジーを利用してMHCII分子に自己抗原をロードします。^[20]そのため、mTECは自己生成したTRAをMHC分子に提示して、潜在的な自己反応性T細胞を選択することができます。mTECはTRAの提示を介してクローンの削除（劣性寛容）を媒介し、自己反応性T細胞のアポトーシスを引き起こすことが発表されています。 ^{[21] [22] [23]}また、TRAの提示を介して自己反応性T細胞をTRegsに偏らせる能力があり、その後末梢に移動して、胸腺での選択プロセスを回避することがある自己反応性T細胞から組織を保護します（優性寛容）。^{[24] [25]}

mTECはどのようにしてこれら2つの寛容モードを区別するのでしょうか？将来のTRegは、クローン的に削除されたものよりも低い親和性で提示されたTRAと相互作用することが示されました。 ^[17]さらに、特定のTRAは、クローン的に削除された場合よりもはるかに高い効率で自己反応性T細胞をTRegに偏向させることも明らかになりました。^[26]

mTECは、2週齢のマウスの胸腺あたり約100,000個の細胞で構成される希少な集団を形成します。^[27]そのため、自己反応性T細胞とmTECが遭遇する可能性は低いです。mTECから胸腺樹状細胞（DC）への一方向の抗原移動は、それ自体がTRAを発現することができず、TRA提示のネットワークを拡張し、異なる微小環境によるTRA処理を可能にし、自己反応性T細胞と適切な自己抗原との遭遇の可能性を高めます。^{[28] [29] [30]}さらに、DCはmTECと同様に劣性および優性耐性の両方を適切に誘導します。^[29]

対照的に、別の独創的な研究では、mTEC自体が追加のAPCの助けを借りずに劣性耐性と優性耐性の両方を確立するのに十分であることが明らかになりました。^[31]

mTEC集団は均質ではなく、基本的には、MHCIIおよびCD80 / CD86の発現量が少ないmTECのより多数の集団、すなわちmTEC ^Loと、これらの分子をより多く発現するmTEC ^Hiのより小さな集団に細分化できます。 ^{[32] PGE調節因子Aireは、mTEC Hi}の一部によってのみ発現されます。^{[9]しかし、この主張は、mTEC Loが}PGEに寄与しないことを意味するものではなく、mTEC ^Hi、特にAireを発現するmTECは、このプロセスにおいてはるかに効率的であるだけです。^[32]

^{mTEC Loは}胎児胸腺でmTEC ^Hiの前駆体として機能するという証拠がある^{[33] [34]。しかし、出生後は状況が変わり、mTEC Lo}プールの一部のみが未熟なmTEC ^Hiリザーバーを表し^[33]、他の部分は上で述べたケモカインCCL21の発現に特化した成熟したmTECで構成される^{[35] 。mTEC Lo}プールのさらなるサブセットは、すでにAire、MHCII、CD80/CD86の発現をダウンレギュレーションしたPost-Aire mTECと呼ばれる終末分化細胞によって形成される。^[36]

mTECは、mTECのアイデンティティと系統特異的転写因子を組み合わせた胸腺模倣細胞に発達することができます。これらの細胞は分化した末梢細胞の表現型を示し、対応するTRAを産生します。最も有名な例はハッサル小体です。^[37]

TEC（mTECおよびcTEC）は、内胚葉の産物である第三咽頭嚢に由来する。^[38]それらの共通の起源は、mTECとcTECの両方が1つの多分化能前駆細胞から発生するという事実を示している。この概念は、いくつかの胎児胸腺の研究によって確認された。^{[39] [40]}そして、これらの多分化能前駆細胞がcTECマーカーを発現する発見によってさらに発展した。^{[41] [42]}しかしながら、別の情報源は、クローディン3および4（Cld3/4）を発現するmTEC単能性前駆細胞の存在を記録している。^{[43] [44]}これら2つの相反する発見は、以前にcTECマーカーを発現し、同時にCld3/4を発現する出生後胸腺の単能性mTEC前駆細胞の観察によって結びついた。^[45]一方、他のいくつかの研究では、出生後の胸腺に多分化能性前駆細胞が出現することが報告されている。^{[46] [47] [48] [49]}したがって、胎児胸腺と出生後の胸腺には、多分化能性TEC前駆細胞と多分化能性mTEC前駆細胞の両方が存在する可能性がある。

Aire発現と同様に、mTECの発達はNF-κBシグナル伝達経路に大きく依存している。^[50]