1型制御性T細胞

1型制御性細胞またはTr1（TR1 ）細胞は_、 CD4+ T細胞のサブセットとして末梢免疫に関与する制御性T細胞の一種です。Tr1細胞は、あらゆる由来の抗原に対する寛容を調節します。Tr1細胞は自己または非自己抗原に特異的であり、その主な役割は末梢寛容を誘導および維持すること^{[ 1 ]} 、および自己免疫疾患や移植片対宿主病における組織炎症を抑制することです^{[ 2 ] 。}

ヒトおよびマウスのTr1細胞の特異的な細胞表面マーカーはCD4 ⁺  CD49b ⁺ LAG-3 ⁺  CD226 ⁺であり、LAG-3 ⁺およびCD49b ⁺は必須である。^{[ 3 ]} LAG-3はTr1細胞上の膜タンパク質であり、細胞内のTCRを介したシグナル伝達を負に制御する。LAG-3は樹状細胞（DC）を活性化し、 Tr1細胞の抗原特異性に必要な抗原特異的T細胞応答を増強する。^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} CD49bはインテグリンファミリーに属し、多くの（細胞外）マトリックスおよび非マトリックス分子の受容体である。CD49bはTr1細胞の分化および機能にほとんど寄与しない。^{[ 3 ]}

これらの細胞は、特徴的に高レベルのIL-10、IFN-γ、IL-5、およびTGF-  βを産生するが、IL-4やIL-2は産生しない。^{[ 6 ]} IL-10の産生は、他のTヘルパー細胞による産生よりもはるかに速い。 ^{[ 6 ]}

Tr1細胞はFOXP3を恒常的に発現するのではなく^{[ 7 ] 、活性化時に一時的に発現し、CD25 +} FOXP3 ⁺制御性細胞よりも少量である^{[ 8 ]} 。FOXP3はTr1誘導にもその機能にも必要ない^{[ 1 ]} 。また、Tr1細胞はGATA-3抑制因子（ROG）を発現するが、CD25 ⁺ FOXP3 ⁺制御性細胞は発現しない^{[ 9 ]} 。ROGはその後、 Th2細胞の特徴的な転写因子であるGATA-3の発現を抑制する。

Tr1細胞は、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（GITR）、OX40（CD134）、および腫瘍壊死因子受容体（TNFRSF9）などの制御因子を高レベルで発現する。^{[ 8 ]}静止状態のヒトTr1細胞は、Th1関連ケモカイン受容体CXCR3およびCCR5、ならびにTh2関連CCR3、CCR4およびCCR8を発現する。^{[ 8 ]}活性化されると、Tr1細胞はCCR8のリガンドであるI-309に応答して優先的に移動する。^{[ 8 ]}

Tr1細胞の抑制および寛容誘導効果は主にサイトカインによって媒介される。しかし、細胞間接触、樹状細胞の調節、代謝障害、細胞溶解などの他のメカニズムもTr1細胞に利用可能である。^{[ 1 ]} 生体内では、Tr1細胞は制御効果を発揮するために活性化される必要がある。^{[ 6 ]}

Tr 1細胞は誘導可能であり、ナイーブT細胞の前駆細胞から生じる。これらは体外および体内で分化させることができる。^{[ 15 ]} Tr1細胞の誘導方法は体内、体外、および試験管内で異なり、多くの異なるアプローチを含むが、分子メカニズムは保存されているように見える。

IL-27はTGF-βとともに、Tr1様特性を持つIL-10産生制御性T細胞を誘導する。^{[ 16 ] [ 17 ]} IL-27単独でもIL-10産生Tr1細胞を誘導できるが、TGF-βがない場合、細胞はIFN-γとIL-10の両方を大量に産生する。^{[ 18 ]}  IL-6とIL-21も、IL-10産生に必要な転写因子の発現を調節することで分化に関与しており、これが後に分化自体を開始すると考えられている。

タイプ1制御性細胞の分化に対する提案されている転写バイオマーカーは次のとおりです。^{[ 18 ]}

• 筋膜線維肉腫（c-Maf）
• アリール炭化水素受容体（AhR）
• インターフェロン調節因子4（IRF4）
• GATA-3抑制因子（ROG）
• 初期成長応答タンパク質2（Egr-2）

これらの転写因子の発現は、IL-6によってIL-21およびIL-2依存的に促進される。

Tr1細胞は、 GvHD 、同種移植拒絶反応、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患など、T細胞が関与するいくつかの疾患の予防、阻害、さらには治療において、大きな臨床的可能性を秘めている。最初の成功した試験はマウスモデル^{[ 19 ] [ 20 ]}とヒトでも実施された^{[ 20 ] [ 21 ] 。}

移植研究では、レシピエントの同種抗原に対するドナーTr1の反応が骨髄移植後のGvHDの非発生と相関することが示されており、Tr1の数の減少は重度のGvHDと著しく関連していることがわかっています。^{[ 21 ]}また、関節リウマチ患者の炎症を起こした滑膜および末梢血では、IL-10 CD4+産生細胞のレベルの低下も観察されています。^{[ 7 ]}

クローン病に対するTr1細胞治療の臨床試験の第I/II相は成功しており、安全であり、全身的な免疫抑制にはつながらないようです。^{[ 20 ] [ 21 ]}