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ヘビ毒は、獲物の麻痺と消化を促進する動物毒素を含む非常に毒性の強い唾液です[ 1 ] 。これは脅威に対する防御にもなります。ヘビ毒は通常、噛みつきの際に独特の牙から注入されますが、一部の種は毒を吐き出すこともできます[ 2 ]。
動物毒を分泌する毒腺は、他の脊椎動物に見られる耳下腺唾液腺が変形したもので、通常は頭部の両側、目の下と後ろに位置し、筋肉の鞘に包まれています。毒は、肺胞と呼ばれる大きな腺に蓄えられ、導管を通って溝状または管状の牙の基部に運ばれ、そこから噴射されます。[ 3 ] [ 4 ]
毒液には20種類以上の化合物が含まれており、そのほとんどはタンパク質とポリペプチドです。[ 3 ] [ 5 ]タンパク質、酵素、その他のさまざまな物質の複雑な混合物は、毒性と致死性を持っています。[ 2 ]毒液は獲物を麻痺させる役割を果たします。[ 6 ]毒液中の酵素は獲物の消化に重要な役割を果たし、[ 4 ]その他のさまざまな物質は重要ではあるものの致死的ではない生物学的効果に関与しています。[ 2 ]ヘビ毒に含まれるタンパク質の中には、血液凝固、血圧調節、神経または筋肉のインパルスの伝達など、さまざまな生物学的機能に非常に特異的な効果を持つものがあります。これらの毒液は、薬理学的または診断ツール、さらには医薬品として使用するために研究および開発されてきました。[ 2 ] [ 5 ]
タンパク質は毒液の乾燥重量の 90 ～ 95% を占め、その生物学的効果のほぼすべてを担っています。[ 5 ] [ 7 ]毒液中に含まれる数百、数千ものタンパク質には、毒素、特に神経毒、非毒性タンパク質（薬理学的特性も有する）、そして多くの酵素、特に加水分解酵素が含まれます。[ 2 ]酵素（分子量13 ～ 150 kDa）は、クサリヘビ科の毒液の 80 ～ 90%、コブラ科の毒液の 25 ～ 70% を占め、消化加水分解酵素、L-アミノ酸酸化酵素、ホスホリパーゼ、トロンビン様凝固促進物質、血管内皮を損傷するカリクレイン様セリンプロテアーゼおよびメタロプロテアーゼ（出血酵素）などが含まれます。ポリペプチド毒素（分子量 5～10 kDa）には、細胞毒素、心臓毒素、シナプス後神経毒素（ α-ブンガロトキシンやα-コブラトキシンなど）が含まれ、これらは神経筋接合部のアセチルコリン受容体に結合します。低分子量化合物（最大 1.5 kDa）には、金属、ペプチド、脂質、ヌクレオシド、炭水化物、アミン、オリゴペプチドが含まれ、これらはアンジオテンシン変換酵素（ACE）を阻害し、ブラジキニン（BPP）を増強します。毒液の化学組成の種間および種内変動は、地理的および発生学的です。[ 3 ]ホスホジエステラーゼは、主に血圧を下げるために、獲物の心臓系に干渉します。ホスホリパーゼA2は、赤血球のリン脂質細胞膜を溶解することで溶血を引き起こします。[ 8 ]アミノ酸オキシダーゼとプロテアーゼは消化に使用されます。アミノ酸オキシダーゼは他のいくつかの酵素も活性化し、一部の種の毒の黄色い色の原因となっています。ヒアルロニダーゼは組織の透過性を高め、他の酵素の組織への吸収を促進します。マンバ（Dendroaspis ）などの一部のヘビの毒にはファシキュリンが含まれており、これはコリンエステラーゼを阻害して獲物の筋肉の制御を失わせます。[9 ]
ヘビ毒の作用は多種多様である。ヘビ毒に含まれる毒素は大きく分けて神経毒（主にコブラ科に見られる）と血液毒（主にクサリヘビ科に見られる）の2種類に分類される。しかし例外もあり、コブラ科のクロクビコブラ（Naja nigricollis）の毒は主に細胞毒から構成されているのに対し、クサリヘビ科のモハベガラガラヘビ（Crotalus scutulatus）の毒は主に神経毒である。コブラ科とクサリヘビ科の両方とも、その他にも様々な種類の毒素を保有している可能性がある。
新たな神経インパルスの発生は以下の通りである。
ミオトキシンは、ガラガラヘビ[ 16 ] [ 17 ]やトカゲ（例えばメキシコビーズトカゲ）[ 18 ]の毒に含まれる小さな塩基性ペプチドです。これは非酵素的なメカニズムによって重度の骨格筋壊死を引き起こします。これらのペプチドは非常に速く作用し、獲物が逃げるのを防ぐために瞬時に麻痺を引き起こし、最終的には横隔膜麻痺によって死に至らしめます。
最初に同定・単離された筋毒素はクロタミンで、1950年代にブラジルの科学者ホセ・モウラ・ゴンサルベスが南米の熱帯地域に生息するガラガラヘビ、Crotalus durissus terrificusの毒液から発見した。その生物学的作用、分子構造、そして合成に関わる遺伝子は、過去20年間で全て解明された。
ヘビ毒の毒性は、半数致死量、50%致死量（LD50と略される）と呼ばれる毒性試験によって評価されます。これは、試験対象集団の半数を死に至らしめるのに必要な毒素の濃度を決定するものです。野生のヘビ毒の効力は、生物物理学的環境、生理的状態、生態学的変数、遺伝的変異（適応的または偶発的）、その他の分子および生態学的進化要因など、さまざまな影響により大きく異なります。これは、同一種の個体であっても当てはまります。このような変動は、実験室環境の飼育個体群では小さくなりますが、完全に排除することはできません。しかし、ヘビ毒の効力を決定するための研究は、変動を最小限に抑えるように設計する必要があります。
この目的のためにいくつかの手法が考案されている。 1 つのアプローチは、LD 50 値を決定する際に、0.1% ウシ血清アルブミン (コーン法では「分画 V」としても知られる)を希釈剤として使用することである。 これにより、0.1% 生理食塩水を希釈剤として使用するよりも、より正確で一貫性のある LD 50 の決定が得られる。例えば、分画V は約 95% の精製アルブミン (乾燥粗毒) を生成する。 生理食塩水を希釈剤として使用すると、ほぼすべての毒蛇に対して一貫して大きく異なる LD 50の結果が得られる。 沈殿物の純度 (35-60%) に予測不可能な変動が生じる。 [ 19 ]分画 V は 17 個のジスルフィド結合を持つため構造的に安定しており、主要な血漿タンパク質の中で最も高い溶解度と最も低い等電点を持つという点で独特である。 このため、溶液から沈殿させる最後の分画となる。ウシ血清アルブミンは分画Vに存在する。アルブミンの沈殿は、pHをタンパク質のpHに近い4.8まで下げ、エタノール濃度を40%に維持し、タンパク質濃度を1%にすることで行われる。したがって、元の血漿のわずか1%だけが第5分画に残る。[ 20 ]
血漿処理の最終目標が注射または輸血用の精製血漿成分である場合、血漿成分は高純度でなければなりません。最初の実用的な大規模血漿分画法は、第二次世界大戦中にエドウィン・J・コーンによって開発されました。これはコーン法（またはコーン法）として知られています。このプロセスは、 5 ℃と3 ℃の溶液中のエタノール濃度を徐々に増加させることを含むため、低温エタノール分画法としても知られています。 [ 21 ]コーン法は、血漿タンパク質の特性の違い、特にアルブミンの高い溶解度と低いpIを利用します。エタノール濃度を0%から40%まで段階的に増加させると、pHは中性（pH約7）から約4.8まで低下し、これはアルブミンのpIに近い値です。[ 21 ]各段階で、タンパク質は溶液から沈殿し、除去されます。最終的な沈殿物は精製アルブミンです。このプロセスにはいくつかのバリエーションがあり、Nitschmann と Kistler による改良法ではステップが少なく、遠心分離とバルク凍結の代わりにろ過と透析ろ過が用いられています。[ 21 ] [ 22 ]アルブミン精製の新しい方法の中には、Cohn 法とそのバリエーションにさらに精製ステップを追加したものもあります。クロマトグラフィーによるアルブミン処理は 1980 年代に登場しましたが、大規模なクロマトグラフィー装置が不足していたため、広く採用されるようになったのはそれ以降でした。クロマトグラフィーを取り入れた方法は、一般的に、凍結除去した血漿を透析ろ過または緩衝液交換クロマトグラフィーによって緩衝液交換し、その後のイオン交換クロマトグラフィーのステップに備えて準備することから始まります。イオン交換の後、一般的に精製ステップと緩衝液交換が行われます。[ 21 ]
しかし、クロマトグラフィー法は1980年代に採用され始めました。1946年にコーン分画法が登場してから、 1983年にクロマトグラフィーが登場するまでの間、開発は継続されていました。1962年には、コーン法の派生法としてキースラー・ニッチマン法が開発されました。1990年代には、クロマトグラフィーを応用したゼナルブ法とCSLアルブメックス法が開発されました。アルブミンの血漿分画にクロマトグラフィーを用いる一般的な手順は、上清Iの回収、脱脂、陰イオン交換クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィーです。回収された精製物質は、オクタン酸ナトリウムとN-アセチルトリプトファン酸ナトリウムの組み合わせで調製され、その後、60 ℃での低温殺菌を含むウイルス不活化処理にかけられます。これは、コーン法よりも効率的な代替法です。
コーン法と比較すると、クロマトグラフィーを用いることでアルブミンの純度は約95%から98%に向上し、収率は約65%から85%に向上した。純度のような高感度な測定においては、わずかな増加でも大きな違いを生む。大きな欠点は経済性にある。この方法は効率的ではあるものの、必要な機器の入手が困難だった。大型の機械が必要であり、長期間にわたり機器の入手が困難だったため、広く普及することはなかった。
毒は、約 1億7000 万年前にすべてのトキシコフェラ類の中で一度だけ進化し、その後、今日見られるような膨大な毒の多様性へと多様化した。[ 23 ]トキシコフェラ類の元の毒は、一対の腺で組み立てられた非常に単純なタンパク質のセットであった。その後、このタンパク質のセットは、ヘビ類、アオヘビ類、イグアナ類を含むトキシコフェラ類のさまざまな系統で独立して進化した。[ 24 ]その後、いくつかのヘビの系統は、多くの場合、食性の変化または捕食戦術の変化により、毒を生成する能力を失った。[ 23 ]さらに、特定のヘビ種の獲物の変化により、毒の強さと組成が変化した。たとえば、マーブルウミヘビ ( Aipysurus eydouxii )の毒は、この種の食性が魚から魚卵のみに変化した後、著しく毒性が弱くなった。[ 23 ]毒の進化が、世界中でヘビが爆発的に増加した原因と考えられている。[ 23 ] [ 25 ]
ほとんどの場合、進化のメカニズムは、毒とは無関係な組織での遺伝子重複です。 [ 24 ]既存の唾液タンパク質は、ほとんどの毒毒素遺伝子の祖先である可能性が高いです。[ 26 ]重複に続いて、毒腺で新しいタンパク質が発現しました。[ 24 ]その後、重複に続いて機能的多様化が起こり、わずかに異なる機能を持つ構造的に関連するタンパク質が作られるという、出生と死亡モデルに従って適応形質に対する自然選択が進みました。[23][24][27] 毒の進化の研究は、抗毒素の製造や癌研究の観点から、ヘビ毒の医学的関連性から、科学者にとって科学研究の優先順位が高いものとなっています。毒の組成と、それが潜在的にどのように進化するかについてより詳しく知ることは非常に有益です。毒の進化に影響を与える3つの主な要因が綿密に研究されてきた。それは、ヘビ毒に耐性のあるヘビの捕食者、ヘビと進化的な軍拡競争をしている獲物、そして毒の種内進化に影響を与える特定の食餌である。[ 23 ] [ 28 ]毒は特定の毒素として進化し続け、特定の獲物を標的とするように変化し、一部の種では食餌に応じて毒素が変化することがわかっている。[ 29 ] [ 30 ]
毒の急速な進化は、フクロネズミなどの耐性捕食動物における毒標的分子と、それらの分子を標的とするヘビ毒との間の軍拡競争によっても説明できる。科学者たちはフクロネズミで実験を行い、複数の試行で、毒標的止血血液タンパク質をコードするフォン・ヴィルブランド因子（vWF）遺伝子におけるサイレント置換への置換が認められることを発見した。これらの置換は、vWFと毒性ヘビ毒リガンド（ボトロセチン）との結合を弱め、正味電荷と疎水性を変化させると考えられている。これらの結果は、毒標的分子における急速な進化の最初の報告であるため、毒の進化にとって重要である。これは、防御目的において進化的な軍拡競争が起こっている可能性を示唆している。代替仮説では、毒の進化は栄養適応によるものだと示唆されているが、これらの科学者たちは、この場合、捕食の成功ではなく、毒の進化という点で獲物の生存に役立つ形質に対して選択が起こると考えている。マムシの他のいくつかの捕食者（マングースとハリネズミ）は、ヘビとの間に同じタイプの関係を示しており、毒が栄養的役割に加えて非常に強い防御的役割を持っているという仮説を裏付けている。これは、ヘビに対する捕食がヘビ毒の進化を生み出す軍拡競争であるという考えを裏付けている。[ 31 ]
このプロセスによって生み出されたさまざまな適応には、いくつかの系統で特定の獲物に対してより毒性の強い毒、[ 30 ] [ 32 ] [ 33 ]獲物を前消化するタンパク質、[ 34 ]および噛みついた後に獲物を追跡する方法が含まれます。[ 35 ]毒の機能は獲物の種類に特化するように進化しましたが（特定の凝固作用など）、[ 36 ]広範な毒性作用（神経毒性や凝固毒性など）の進化は、獲物の種類によって広く影響を受けているようには見えません。[ 37 ]ヘビの毒に消化酵素が存在することは、かつては消化を助けるための適応だと考えられていました。しかし、タンパク質分解性の高い毒を持つヘビであるニシダイヤガラガラヘビ（Crotalus atrox）の研究では、毒は食物が腸を通過するのに必要な時間に影響を与えないことが示されています。[ 38 ]毒のこうした様々な適応は、毒と毒蛇の定義に関するかなりの議論にもつながっている。[ 23 ]
毒液注入器官が最も発達しているクサリヘビ科では、毒腺は非常に大きく、咬筋または側頭筋に囲まれています。咬筋は2つの帯からなり、上側は眼の後ろから、下側は毒腺から下顎骨まで伸びています。毒液は管を通って毒牙に運ばれます。クサリヘビ科とコブラ科では、この溝は完全に閉じており、皮下注射針のような管を形成しています。他の種では、溝は覆われていないか、部分的にしか覆われていません。毒腺の前端から、管は眼の下、上顎骨の上を通って、粘膜の厚いひだに包まれた毒牙の基底開口部に至ります。前頭骨に蝶番で繋がれ、横骨と連結した可動性の上顎骨は、口を開ける際に作動する筋肉によって前方に押し出され、牙が立ち上がり、毒が遠位の開口部から放出される。蛇が噛むと、顎が閉じ、腺を囲む筋肉が収縮し、毒が牙から噴射される。
前歯状牙を持つコブラ科のヘビでは、牙は管状であるが短く、クサリヘビ科のヘビに見られるような可動性はない。
後歯歯類のヘビは、上顎骨の後端に溝のある大きな歯を持ち、その部分には上唇腺または唾液腺の小さな後部があり、そこから毒液が分泌される。
アジアサンゴヘビ属（Calliophis）、穴掘りアスピス属（Atractaspis）、ナイトアダー属（Causus ）など、いくつかの属は、体側に沿って伸びる非常に長い毒腺を持つことで知られており、場合によっては後方に向かって心臓まで伸びている。側頭部の筋肉が毒を管に押し出すのではなく、体側部の筋肉がこの働きをする。
ヘビの種類によって、噛みつき行動にはかなりのばらつきが見られる。クサリヘビ科のヘビは、噛みつく際に素早く攻撃し、牙が皮膚に食い込むと同時に毒を放出し、すぐに離すことが多い。一方、摂食行動の場合のように、一部のクサリヘビ科のヘビ（例えばラケシス属）は噛みつき、そのまま離さない。前部クサリヘビや後部クサリヘビは、顎を閉じて長時間しっかりと噛み続けたり、咀嚼したりすることもある。
様々な毒ヘビの牙の長さの違いは、異なる攻撃戦略の進化によるものと考えられる。[ 39 ]さらに、毒ヘビの牙は、獲物の生体力学的特性に応じて、異なる大きさや形をしていることが分かっている。[ 40 ]
ナジャ属とヘマチャトゥス属のコブラは、刺激を受けたり脅威を感じたりすると、毒液を1.2メートルから2.4メートルの距離まで噴射することがあります。これらのヘビの牙は毒液を噴射するために特殊化しており、牙の内部では、毒液の通り道が牙の先端に向かって90度曲がっています。毒液を噴射するヘビは、繰り返し毒液を噴射してもなお、致命的な咬傷を与えることができます。
毒を吐くのは防御反応に過ぎません。ヘビは脅威を感じる相手の目を狙う傾向があります。直撃を受けると、角膜と結膜の重度の炎症により、一時的なショックと失明を引き起こす可能性があります。毒をすぐに大量の水で洗い流せば通常は深刻な症状は出ませんが、放置すると失明が永久的なものになることがあります。皮膚に短時間接触しただけではすぐに危険はありませんが、開いた傷口から毒が注入される可能性があります。
4種類の異なる毒は、それぞれ異なる作用機序で人体に作用する。
前溝のあるヘビ（ウミヘビ、アマガサヘビ、マンバ、クロヘビ、タイガースネーク、デスアダー）の毒は主に神経系に作用し、呼吸を制御する中枢神経機構に毒が接触することで呼吸麻痺が急速に引き起こされます。咬まれた後に生じる痛みや局所的な腫れは通常はひどくありません。サンゴヘビのような最も小さくおとなしいものも含め、前溝のあるコブラ科のヘビの咬傷は、知られている限りでは人間にとって致命的です。しかし、フードヘビ（Parasuta）、バンディバンディ（Vermicella）など、毒性の弱いコブラ科のヘビもいくつか存在します。
クサリヘビの毒（ラッセルクサリヘビ、ノコギリクサリヘビ、ブッシュマスター、ガラガラヘビ）は血管系に作用し、血液の凝固や肺動脈の血栓形成を引き起こします。神経系への作用はそれほど大きくなく、特定の神経細胞群が標的とされることはなく、呼吸への影響もそれほど直接的ではありません。循環への影響が、クサリヘビ毒による中毒症状である重度の抑うつ状態の原因となります。傷の痛みは激しく、すぐに腫れや変色が続きます。ヨーロッパのクサリヘビの咬傷によって引き起こされる症状は、マーティンとラムによって次のように説明されています。[ 41 ]
咬まれた直後に、灼熱感を伴う局所的な痛みが生じ、患部はすぐに腫れ上がり変色し、1～3時間以内に嘔吐や下痢を伴う著しい衰弱状態が始まります。冷たく湿った汗が一般的です。脈拍は極めて弱くなり、軽度の呼吸困難や落ち着きのなさが見られることがあります。重症例（主に小児に発生）では、脈拍が触知できなくなり、四肢が冷たくなり、昏睡状態に陥ることもあります。これらの重篤な全身症状は通常12～24時間以内に消失しますが、その間に腫れと変色は著しく拡大します。患部は蜂窩織炎を起こし、時に化膿します。通常、数日のうちに回復はやや急激に起こりますが、重度の抑うつ状態や化膿の二次的な影響により死亡に至ることもあります。本書序論の最終章では、大陸の一部地域では、成人だけでなく子供においても死亡例が少なくないことが述べられている。
クサリヘビ科のヘビは、毒の毒性が種によって大きく異なります。インド産のラッセルクサリヘビ（Daboia russelli）やノコギリクサリヘビ（E. carinatus）、アメリカ産のガラガラヘビ（Crotalus spp.）、ブッシュマスター（Lachesis spp.）、ランスヘッド（Bothrops spp.）、アフリカ産のクサリヘビ（Bitis spp.）、ナイトアダー（Causus spp.）、ツノクサリヘビ（Cerastes spp.）などは、速やかに治療を行わないと致命的な結果を招くことがあります。ヨーロッパ産の大型クサリヘビの咬傷は非常に危険で、特に子供の場合、少なくともヨーロッパ大陸の暑い地域では致命的な結果を招くことがあります。一方、小型のマダラクサリヘビ（Vipera ursinii）は、乱暴に扱わない限りめったに噛むことはなく、非常に毒性の強い毒を持っているようには見えず、オーストリアやハンガリーの一部地域では非常に一般的であるにもかかわらず、深刻な事故を引き起こしたという記録はない。
生物学者たちは、一部のヘビが獲物を麻痺させる可能性のある「劣った」毒注入機構である後牙を持っていることを以前から知っていた。死亡例がいくつか記録されていたものの、1957年までは、そのようなヘビが人間に致命的な影響を与える可能性は極めて低いと考えられていた。しかし、著名な爬虫両棲類学者であるロバート・メルテンスとカール・シュミットがアフリカ産のナミヘビに噛まれて死亡したことで、その認識は一変した。そして最近の出来事により、後牙を持つ他のいくつかの種のヘビも、大型脊椎動物にとって致命的な毒を持っていることが明らかになった。
ブームスラング（Dispholidus typus）とツグミヘビ（Thelotornis spp.）の毒は血液細胞に毒性があり、血液をサラサラにする作用があります（血液毒性、出血性）。初期症状としては、頭痛、吐き気、下痢、倦怠感、精神錯乱、打撲、咬傷部位および全身の開口部からの出血などが挙げられます。このような咬傷による主な死因は失血死です。
ブームスラングの毒は、 LD50に基づくと、世界中の後牙類ヘビの中で最も強力です。その毒は一部のクサリヘビやコブラ科のヘビよりも強力かもしれませんが、様々な要因（例えば、牙の有効性が他の多くのヘビに比べて高くないこと、注入される毒の量が少ないこと、ブームスラングはコブラやマンバなどの他の毒ヘビに比べて一般的に攻撃性が低いことなど）により、死亡例は少なくなっています。これらのヘビに噛まれた場合の症状には、吐き気や内出血があり、脳出血や呼吸不全で死亡する可能性があります。
ラブドフィス属とザメニス属のヘビの耳下腺分泌物を用いた実験では、無毒のヘビでさえ完全に毒を持たないわけではないことが示されており、いわゆる無害なヘビと毒ヘビの生理学的差異は程度の差に過ぎないという結論を示唆している。これは、通常の耳下腺が毒腺に変化する過程や、固い歯が管状または溝のある牙に変化する過程に様々な段階が存在するのと同様である。
ヘビ毒には多くの生物活性成分が含まれているため、その一部は病気の治療に役立つ可能性がある。[ 42 ]
例えば、チュニジアクサリヘビCerastes cerastesとMacrovipera lebetina由来のホスホリパーゼ A2型(PLA2)には抗腫瘍活性があることがわかっています。[ 43 ]ヘビ毒に含まれる他の化合物にも抗がん活性が報告されています。[ 44 ] [ 45 ] PLA2 はリン脂質を加水分解するため、細菌の細胞表面に作用し、新たな抗菌 (抗生物質) 活性をもたらす可能性があります。[ 46 ]
多くのヘビ毒タンパク質の鎮痛作用は古くから知られている。[ 47 ] [ 48 ]しかし、主な課題はタンパク質を神経細胞に届ける方法である。タンパク質は通常、錠剤として使用できるものではない。
個々のヘビが自身の毒に対して免疫を持っているかどうかという問題は、まだ決定的に解決されていませんが、コブラが自己毒を注入し、外科的介入を必要とする大きな膿瘍を引き起こしたものの、獲物となる種や人間であれば急速に致命的となるような他の影響は示さなかった例が知られています。[ 49 ]さらに、北米の一般的なキングスネーク（Lampropeltis getula）や中央および南米のムスラナ（Clelia spp.）などの無害な種は、同じ地域に頻繁に出没し、それらを制圧して捕食することができるクサリヘビ科の毒に対して耐性があります。チキンヘビ（Spilotes pullatus ）は、セントルシアのフェルデランス（Bothrops caribbaeus ）の天敵であり、遭遇すると必ずチキンヘビが勝利します。繰り返し行われた実験により、ヨーロッパクサリヘビ（Natrix natrix ）はヨーロッパクサリヘビ（Vipera berus）やヨーロッパアスピス（Vipera aspis ）の咬傷の影響を受けないことが示されています。これは、この無害なヘビの血液中に、耳下腺と唇腺から分泌される毒性物質が存在し、それがこれらのクサリヘビの毒の毒性物質と類似しているためです。北米のネズミヘビのいくつかの種やキングヘビは、ガラガラヘビの毒に対して免疫があるか、非常に強い耐性があることが証明されています。コブラを捕食するキングコブラは、コブラの毒に対して免疫があると言われています。
ハリネズミ（Erinaceidae）、マングース（ Herpestidae）、ミツアナグマ（Mellivora capensis）、オポッサムは、ヘビ毒に対する耐性があることが知られています。最近、ミツアナグマと家畜のブタは、ハリネズミのα神経毒に対する耐性を与えることが知られているニコチン性アセチルコリン受容体のアミノ酸置換が収斂進化していることがわかりました。[ 50 ]ブタが免疫があると考えられるかどうかはまだ不明ですが、初期の研究では、神経毒に対する試験を受けたブタに内因性耐性があることが示されています。[ 51 ]ブタの皮下脂肪層はヘビ毒から保護する可能性がありますが、ほとんどの毒は血管脂肪層を容易に通過するため、これが毒に対する耐性に寄与する可能性は低いと考えられます。ヤマネ（Eliomys quercinus）は最近、クサリヘビ毒に抵抗性のある動物のリストに追加されました。カリフォルニアジリス（Otospermophilus beecheyi ）の一部の個体群は、成体になるとガラガラヘビの毒に対して少なくとも部分的な免疫を獲得する。
ヘビ毒に対する人間の免疫獲得は古くから行われており（紀元60年頃、プシリ族）、免疫獲得につながるワクチンの開発研究は継続中である。マイアミ・サーペンタリウムのオーナー兼ディレクターであるビル・ハーストは、ミトリダティズムとして知られる習慣で、幅広い毒ヘビに対する免疫を獲得しようと、成人期のほとんどの間、自らにヘビ毒を注射していた。ハーストは100歳まで生き、172回ものヘビに噛まれたが生き延びたと報告されている。彼は、適切な抗毒素が入手できない場合にヘビに噛まれた患者の治療に使うために自分の血液を提供した。20人以上の患者が治療を受けて回復した。[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]アマチュア研究者のティム・フリーデも、ヘビ毒に対するワクチンの開発を期待して毒ヘビに噛まれ、2025年5月現在、650回以上も異なる種類のヘビに噛まれながらも生き延びている。研究者らは、18年間で彼による856回の自己免疫が記録されていると報告している。[ 56 ]科学者らは、フリーデの血液中に複数のヘビ種の毒を中和できる複数の抗体を特定しており、これらが万能抗毒素の製造に利用できることを期待している。[ 57 ]
世界保健機関は、世界人口の80％が一次医療ニーズを伝統医療に依存していると推定している。[ 58 ]蛇咬傷の伝統的な治療法は、その有効性に疑問があり、場合によっては有害である可能性もあるが、それでも関連性がある。
トリニダード・トバゴでヘビ咬傷の治療に使われる植物は、アルコールやオリーブオイルでチンキ剤に加工され、ヘビ瓶と呼ばれるラム酒のフラスコに保管されます。このフラスコには、さまざまな植物や昆虫が入っています。使用される植物には、モンキーラダー（Bauhinia cumanensisまたはBauhinia excisa、マメ科）と呼ばれるつる植物があり、これをすりつぶして咬まれた部分に塗布します。あるいは、つる植物の一部でチンキ剤を作り、ヘビ瓶に保管します。その他に使用される植物には、マットルート（Aristolochia rugosa）、キャッツクロー（Pithecellobim unguis-cati ） 、タバコ（Nicotiana tabacum ）、スネークブッシュ（ Barleria lupulina）、オビーシード（Cola nitida）、ワイルドグリグリルート（Acrocomia aculeata）などがあります。ヘビの毒瓶の中には、木の葉（Aristolochia trilobata ）を食べる毛虫（Battus polydamas 、アゲハチョウ科）が入っているものもある。緊急時のヘビ毒薬は、ボワ・カノー（ Cecropia peltata ）の根を3インチほど噛んで、噛まれた動物（通常は猟犬）に与えることで得られる。これはラテンアメリカとカリブ海に自生する一般的な植物なので、緊急時の治療薬として適している。使用される別の自生植物はマルディ・グラ（Renealmia alpinia ）（ベリー）で、野生のサトウキビ（ Costus scaber ）の汁と一緒にすりつぶして噛まれた動物に与える。即効性のある対処法としては、タバコ、葉巻、パイプの噛みタバコを塗布することもあった。[ 59 ]刺し傷の周囲を切開したり、毒を吸い出したりすることは、過去には有効と考えられていましたが、ナイフによる切り傷や口の中の切り傷による自己毒注入のリスクがあるため、現在ではこの治療法は強く推奨されていません（蛇咬傷キットの吸盤は使用できますが、吸引による目に見える効果はほとんどありません）。[ 60 ] [ 61 ]
抗毒素を用いた血清療法は現在一般的な治療法であり、1913年には既に記述されている。[注1 ]適応免疫と血清療法はどちらもヘビの種類に特異的であり、生理作用が同じ毒であっても交差中和は起こらない。Boulenger 1913 は以下の症例を記述している。
オーストラリアにいたあるヨーロッパ人は、猛毒を持つオーストラリアタイガースネーク（Notechis scutatus ）の毒に対する免疫を獲得し、これらのヘビを何の罰も受けずに操っていたが、その免疫が他の種にも及ぶと思い込んでいたところ、近縁種のコッパーヘッド（Austrelaps superbus）に噛まれ、翌日死亡した。
インドでは、モノクルコブラNaja kaouthiaの毒液で調製した血清は、 2 種のコブラ( Bungarus 属)、ラッセルクサリヘビ ( Daboia russelli )、ノコギリクサリヘビ ( Echis carinatus )、およびポープクサリヘビ( Trimeresurus popeiorum )の毒液に対して効果がないことが判明している。ラッセルクサリヘビの血清は、コブラ科の毒液、またはEchis属およびTrimeresurus属の毒液に対して効果がない。
ブラジルでは、ヤリヘビ属（ Bothrops spp.）の毒を用いて調製した血清は、ガラガラヘビ属（ Crotalus spp.）の毒に対して作用しない。
抗毒素によるヘビ咬傷治療は、発生した毒の種類に合わせて行う必要があります。アメリカ大陸では、ほとんどのクサリヘビ科のヘビの咬傷に有効な多価抗毒素が利用可能です。クロファブは、北米のクサリヘビ科のヘビの咬傷を治療するために開発された抗毒素です。[ 62 ]これらは、神経毒性の強いサンゴヘビの毒には効果がありません。インドのような国では、クサリヘビ科（Viperidae）のヘビと、コブラ科（Elapidae）の非常に神経毒性の強いコブラやアマガサヘビが混在しているため、状況はさらに複雑です。
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