α-神経毒

α-神経毒は、コブラ科およびヒドラ科のヘビの毒に含まれる神経毒性ペプチドのグループです。麻痺、呼吸不全、死を引き起こす可能性があります。3本指毒素タンパク質ファミリーのメンバーであり、神経筋シナプスのシナプス後ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）の拮抗薬であり、競合的かつ不可逆的に結合して、シナプスアセチルコリン（ACh）がイオンチャネルを開くのを防ぎます。100を超えるα-神経毒が特定され、配列が決定されています。^[2]

α-神経毒という用語は、 CC Changによって造られたもので、シナプス後ブンガロトキシンに α- という接頭辞を付けたのは、この毒素がデンプン帯電気泳動下でブンガロトキシンの中で最も遅く移動したためである。^[3]その後、「α-」という接頭辞はシナプス後作用を持つあらゆる毒素を意味するようになった。このグループのメンバーは、植物アルカロイドの クラーレと効果が似ていることから、「クラーレ模倣薬」と呼ばれることもある。^{[4] [5]}

ヘビ毒の特徴が明らかになるにつれ、多くのヘビ毒に相同なnAChR拮抗タンパク質が含まれていることが分かりました。これらは総称してヘビ毒α神経毒と呼ばれるようになりました。^[5]

すべてのα神経毒は、 4つのジスルフィド結合を含む小さな球状のコア、3つのループまたは「フィンガー」、およびC末端テールからなる3本指毒素三 次構造を共有しています。 ^[4] このクラスは、長さによって区別される2つのグループに分けられます。短鎖神経毒は60〜62個の残基と、フォールドの特徴である4つのコアジスルフィド結合のみを持ちますが、長鎖神経毒は66個以上の残基を持ち、多くの場合より長いC末端と、2番目の「フィンガー」ループに追加のジスルフィド結合が含まれます。^{[4] [6]}これらのクラスは、有意な配列相同性を持ち、同じ三次元構造を共有していますが、受容体との結合/解離の特異性と速度論が異なります。^[7]フィンガーIとIIの先端の局所的な可動性は、結合に不可欠です。^[8]したがって、これらの残基の変異は結合に大きな影響を与えます。^{[9] [6]}長鎖型の2番目のループにある追加のジスルフィド結合も同様に結合特異性に影響を与えると考えられています。^[4]短鎖神経毒と長鎖神経毒はどちらも標的受容体の同じ部位に結合しますが、短鎖神経毒はα7ホモオリゴマー神経細胞AChRを強力に阻害しませんが、^[10]長鎖神経毒は阻害します。^[4] α-ブンガロトキシンとα-コブラトキシンはどちらも長鎖型です。^[6]

詳細については、α-ブンガロトキシンとニコチン性アセチルコリン受容体を参照してください。

α神経毒は骨格筋のnAChRに非共有結合で強く拮抗的に結合し、シナプス後膜でのAChの作用を阻害してイオンの流れを阻害し、麻痺を引き起こす。nAChRにはヘビ毒神経毒の結合部位が2つある。通常モードダイナミクスを用いた阻害メカニズムの計算研究^[11]では、ACh結合によるねじれのような動きが孔の開口に関与し、この動きが毒素結合によって阻害されることが示唆されている。^{[11] [12]}

3本指のタンパク質ドメインは広く普及しているが、3本指の毒素はヘビにのみ見られ、特にコブラ科のヘビに多く含まれる。^{[13] α神経毒素が急速に進化し、}正の選択を受けているという証拠があり、^{[14]これはおそらく獲物種との}進化的軍拡競争によるものと考えられる。^[15]

ヘビのnAchRは、特定の配列特性を持ち、α神経毒の結合相手としては不向きである。^{[16] [17]}哺乳類の系統の中には、α神経毒への耐性を付与する変異を示すものもある。このような耐性は哺乳類で少なくとも4回収束的に進化したと考えられており、2つの異なる生化学的適応メカニズムを反映している。 ^[18]受容体へのグリコシル化部位の導入により神経毒結合部位に立体障害が生じるという耐性メカニズムは、マングースに見られるよく特徴付けられたものである。一方、ラーテル、イエブタ、ハリネズミの系統では芳香族アミノ酸が荷電残基に置き換えられている。少なくとも一部の系統では、これらの分子適応は毒ヘビによる捕食を反映している可能性が高い。^{[18] [16]}