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| ヘビ毒と毒素様タンパク質 | |||||||||
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 エラブトキシンAは、3FTxスーパーファミリーの一員である神経毒です。3つの「フィンガー」はI、II、IIIとラベル付けされ、4つの保存されたジスルフィド結合は黄色で示されています。PDB : 1QKDからレンダリングされました。[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 毒素_TOLIP | ||||||||
| パム | PF00087 | ||||||||
| ファム一族 | CL0117 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PS00272 | ||||||||
| キャス | 1qkd | ||||||||
| SCOP2 | 1qkd / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 53 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 1txa | ||||||||
| 医療機器 | cd00206 | ||||||||
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3本指毒素（略称3FTx）は、ヘビ毒に含まれる小さな毒素タンパク質のタンパク質スーパーファミリーです。3本指毒素は、同様のタンパク質フォールドを共有する非毒性タンパク質を含む、3本指タンパク質ドメインのより大きなスーパーファミリーのメンバーです。このグループは、4つの保存されたジスルフィド結合を含む中心コアに接続された3つのベータストランドループで構成される共通の構造にちなんで名付けられました。3FPタンパク質ドメインには酵素活性がなく、通常は60〜74アミノ酸残基の長さです。[2] [3] [4] [5]保存された構造にもかかわらず、3本指毒素タンパク質には幅広い薬理作用があります。ファミリーのほとんどのメンバーは、コリン作動性細胞間シグナル伝達に作用する神経毒です。 α神経毒素ファミリーは筋肉のニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）と相互作用し、κブンガロトキシンファミリーは神経細胞のnAChRと相互作用し、ムスカリン毒素はムスカリン性アセチルコリン受容体（mAChR）と相互作用する。[2]
構造
3本指毒素スーパーファミリーは、 4つの保存されたジスルフィド結合を含む小さな疎水性コアから突出した3つのβ鎖含有ループ（ループI、II、IIIと指定）からなる共通の三次構造によって定義されます。この構造は3本の指を持つ手に似ていると考えられており、その名前の由来となっています。[2]タンパク質は通常60〜74アミノ酸残基の長さですが、N末端またはC末端がさらに延長しているものもあります。追加のジスルフィド結合は、ループIまたはループIIのいずれかに存在する可能性があります。[2]スーパーファミリーは、大きく3つのクラスに分類できます。[2] [3] [6]
- 短鎖毒素は66個未満の残基と4つのコアジスルフィド結合を持ちます。
- 長鎖毒素には少なくとも 66 個の残基があり、ループ II にジスルフィド結合があり、C 末端延長部が存在する可能性があります。
- 非従来型毒素はループ I にジスルフィド結合を持ち、末端に延長部がある可能性があります。
オリゴマー化
3FTxタンパク質のほとんどはモノマーです。しかし、一部の3FTxサブグループは機能的な非共有結合ホモ二 量体を形成します。[2]カッパブンガロトキシングループは最もよく特徴付けられた二量体3FTxであり、ループIIIの外側鎖で構成される反平行二量体界面を介して相互作用します。[7]ハディトキシンは二量体3FTxの別の例です。これは短鎖グループのメンバーであり、同様の二量体界面を持っていますが、長鎖のようなカッパブンガロトキシンと比較して異なる薬理学を持っています。[9]
共有結合した二量体の例もいくつか報告されている。[2]非従来型グループのこれらのタンパク質は、分子間ジスルフィド結合を介して結合している。イルディトキシンなどのいくつかは、ループIとIIのシステインによって結合したヘテロ二量体である。[8] α-コブラトキシンなどの他のタンパク質は、ホモ二量体とヘテロ二量体の両方を形成でき、 in vitroでは異なる薬理活性を示すが、毒液中の濃度が非常に低いため機能的意義は不明である。[10]
関数
3FTxタンパク質は、保存された共通構造にもかかわらず、毒性を媒介する幅広い薬理学的効果を持っています。このファミリーのメンバーの多くは、細胞膜の受容体タンパク質、特にニコチン性アセチルコリン受容体に結合する神経毒です。2番目に大きい3FTxサブグループを含む他のものは心臓毒です。[2]
細胞標的
ニコチン性アセチルコリン受容体
最もよく特徴付けられている 3FTx タンパク質の多くは、リガンド依存性イオンチャネルのファミリーであるニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR) に結合することで毒性を発揮します。3FTxの結合は、特に神経筋接合部でのコリン作動性細胞間シグナル伝達を妨げ、麻痺を引き起こします。α神経毒ファミリーは、筋肉の nAChRに結合して神経伝達物質アセチルコリンの結合を防ぐ3FTx タンパク質のグループです。[11] [2] α ブンガロトキシンは、ナミヘビ( Bungarus multicinctus )由来のα 神経毒であり、分子生物学研究で長い使用の歴史があります。この毒素の研究を通じて nAChR が単離され、特徴付けられ、組織特異的な nAChR のサブユニット構成の研究と神経筋接合部の詳細な薬理学的理解が容易になりました。[12]一般的に、このグループの短鎖3FTxメンバーは筋肉のnAChRにのみ結合し、長鎖メンバーは筋肉と神経受容体の両方に結合します。この3FTxグループは、植物アルカロイドのクラーレとの効果が類似していることから、「クラーレ模倣」毒素と呼ばれることもあります。[2]
3FTxタンパク質の他のグループも、異なるnAChRサブタイプに結合します。たとえば、長鎖二量体であるκ神経毒素は神経nAChRに結合し、短鎖二量体であるハディトキシンは筋肉と神経の両方のサブタイプに結合します。非従来型3FTxタンパク質もnAChRに結合することがよくあります。これらは最初に発見されたときは弱い毒素であると考えられていましたが、このクラスはさまざまな結合親和性を持つことがわかりました。[2]最近、オメガ神経毒素と呼ばれる新しいクラスのnAChR拮抗薬3FTxタンパク質が説明されました。[13]
ムスカリン性アセチルコリン受容体
3FTxタンパク質のより小さなクラスは、 Gタンパク質共役受容体のファミリーであるムスカリン性アセチルコリン受容体に結合します。ムスカリン毒素は受容体作動薬または受容体拮抗薬のいずれかであり、場合によっては同じ3FTxタンパク質が1つの受容体サブタイプでは作動薬であり、別の受容体サブタイプでは拮抗薬であることがあります。ムスカリン毒素は一般に短鎖型です。[2]
アセチルコリンエステラーゼ
ファシキュリンと呼ばれる3FTxタンパク質のクラスは、酵素 アセチルコリンエステラーゼに結合し、酵素の活性部位へのアセチルコリンのアクセスをブロックすることでその活性を阻害し、アセチルコリンの分解を防ぎます。このクラスの名前は、筋肉のけいれんを引き起こす臨床効果に由来しています。[2] [14]
心臓のターゲット
3FTxタンパク質の2番目に大きいクラスは、心筋細胞に毒性を引き起こし、心拍数の増加や最終的には心停止を引き起こす可能性があります。これらの心臓毒は、全身的な細胞毒性効果を持つことも多く、細胞溶解素と呼ばれることもあります。このクラスの心筋細胞におけるタンパク質標的は一般的には知られていませんが、一部のメンバーは細胞膜に孔を形成することで細胞に物理的な損傷を引き起こす可能性があります。[2]
もう一つのクラスはベータ心臓毒素と呼ばれ、心拍数を減少させ、ベータ1およびベータ2アドレナリン受容体の拮抗薬であるベータ遮断薬として機能すると考えられています。[2] [15]
あまり一般的ではないターゲット
3FTxタンパク質には、さまざまな追加タンパク質ターゲットを標的として毒性効果を発揮することが知られています。たとえば、L型カルシウムチャネルはカルシセプチンの標的であり、血小板凝集はデンドロアスピンと関連タンパク質による接着タンパク質との相互作用を介して阻害されます。[2] 3FTxターゲット相互作用の結果として毒性が観察されない場合もあります。たとえば、 3FTxタンパク質のマンバルジンファミリーは酸感知イオンチャネルと相互作用して鎮痛効果を生み出しますが、実験室試験では明らかな毒性効果は見られません。[16]
孤立した3FTxタンパク質
バイオインフォマティクスに基づく既知のタンパク質配列の調査では、3FTxタンパク質構造を形成する可能性が高いが、その機能が実験的に特徴付けられていない配列が多数特定されることが多い。したがって、これらの「孤児」タンパク質が実際に毒素であるかどうか、またはその細胞標的が何であるかは不明である。[2] [17]ヘビの 遺伝子発現のゲノム研究では、伝統的に毒素と考えられてきたタンパク質ファミリーのメンバーがヘビの体組織で広く発現しており、この発現パターンは猛毒のCaenophidia上科以外で発生することがわかっている。[18]
構造機能活性関係
類似した構造を持つ 3FTx タンパク質は多様な細胞タンパク質標的に結合するため、3FTxタンパク質配列とそれらの生物学的活性との関係は、特にアルファ神経毒において広範に研究されてきました。結合親和性と特異性を付与する既知の機能部位は、3FTx タンパク質のループに集中しています。[2]たとえば、アルファ 9 nAChR サブユニットの細胞外ドメインと複合したアルファブンガロトキシンの結晶構造は、ループ I と II を介して媒介されるタンパク質間相互作用を示し、ループ III によって接触は形成されません。[19]相互作用表面は多くの毒素についてマッピングされており、どのループが結合に関与するかはさまざまです。[2]エラブトキシン A は 3 つのループすべてを使用して nAChR に結合します。[20]一方、デンドロアスピンと接着タンパク質の相互作用は、ループ III の 3 つの残基によって媒介されます。[21] C末端延長を持つ3FTxタンパク質の中には、これらの残基が重要な結合相互作用の形成にも関与しているものがある。[2]
心臓毒素/細胞溶解素3FTxサブグループは、その独特な作用機序のために、機能的に重要な残基のセットが多少異なっており、細胞膜のリン脂質との相互作用が関与している可能性があり、[22]また、グリコサミノグリカンなどの他の細胞表面分子との機能的に重要な相互作用の可能性もあります。[23]三次構造では連続しているが3つのループすべてに分布している疎水性残基のパッチは、局所的に正電荷を付与する保存されたリジン残基のセットとの組み合わせで機能的に重要であることが確認されています。 [2]
3FTxタンパク質は、その構造的類似性と機能的多様性から、タンパク質工学研究のモデルシステムとして利用されてきた。[24]薬理学的に興味のある標的に対する高い結合特異性、酵素活性の欠如、免疫原性の低さから、薬剤リードとしての可能性にも関心が集まっている。[25] [26] [4]
進化
3本指タンパク質は一般に後生動物に広く分布しているが、3本指毒素はヘビにのみ見られる。[4] [18]これらは通常、カエノフィディア系統（すべての毒ヘビを含む分類群）に限定されていると考えられているが、少なくとも1つの推定3FTxホモログが姉妹分類群のメンバーであるビルマニシキヘビのゲノムで特定されている。[18] 1970年代の配列アライメントによるタンパク質相同性の解析の初期研究では、3FTxタンパク質は祖先のリボヌクレアーゼから進化した可能性があることが示唆された。[27]しかし、より最近の分子系統学的研究では、3FTxタンパク質は無毒の3本指タンパク質から進化したことが示されている。[17] [28] [29]
毒蛇の間では、3FTxタンパク質の分布はさまざまで、特にコブラ科の 毒に多く含まれています。[4] [30]キングコブラ（Ophiophagus hannah）[31]とイースタングリーンマンバ（Dendroaspis angusticeps ） [32]では、3FTxタンパク質が毒液中のタンパク質毒素の約70％を占めています。砂漠サンゴヘビ（Micrurus tschudii）では、その割合は95％にも達すると報告されています。[33]
3本指毒素をコードする遺伝子は、遺伝子重複によって進化したと考えられている。[28]伝統的に、これは重複の繰り返しとそれに続く新機能化および毒腺に限定された遺伝子発現パターンへのリクルートメントとして概念化されてきた。 [28] [31] [34]しかし、このプロセスは極めて稀であり、観察された分布は部分機能化の方がよりよく説明できると主張されてきた。 [35]最近では、非毒性の3FPタンパク質がヘビのさまざまな組織で広く発現していることが判明しており、唾液中で限定的に発現するタンパク質が毒性機能のために選択的にリクルートされたという代替仮説が提唱されている。[18]ほとんどの種類の3FTxタンパク質が最近の進化史において正の選択（つまり多様化選択）を受けてきたという証拠があり、 [36]これはおそらく獲物種との進化的軍拡競争によるものと考えられる。[29] [31]注目すべき例外としては、二量体界面の進化的制約の結果と考えられる二量体κ-ブンガロトキシンファミリーと、タンパク質残基の大部分が機能的役割を果たしていると考えられている心臓毒/細胞毒ファミリーがある。[36]
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