アセナピン

アセナピン
臨床データ
商標名	サフリス、シクレスト、セクアド
その他の名前	ORG-5222
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a610015
ライセンスデータ	EU EMA : INNによる ; 米国デイリーメッド：アセナピン ; 米国FDA：アセナピン ;
妊娠カテゴリー	AU : C;
行政ルート	舌下投与、経皮投与
薬物分類	非定型抗精神病薬
ATCコード	N05AH05 ( WHO );
法的地位
法的地位	AU：S4（処方箋のみ）; BR：クラスC1（その他の規制物質）; 英国：POM（処方箋のみ）; 米国：℞のみ; EU：処方箋のみ;
薬物動態データ
生物学的利用能	35% (舌下)、<2% (経口)、経皮バイオアベイラビリティは舌下投与よりも有意に高い
タンパク質結合	95%
代謝	肝臓（UGT1A4によるグルクリン酸化およびCYP1A2による酸化代謝）
消失半減期	24時間（舌下）、 30時間（経皮）、 33.9時間（経皮）
排泄	腎臓（50％）、糞便（40％、糞便中に未変化体として約5～16％）
識別子
	IUPAC名 (3a RS ,12b RS )- rel -5-クロロ-2,3,3a,12b-テトラヒドロ- 2-メチル-1 H -ジベンゾ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5-c]ピロール;
CAS番号	65576-45-6 N ; 塩として：85650-56-2 ;
PubChem CID	163091; 塩として：6917875;
IUPHAR/BPS	22;
ドラッグバンク	DB06216; 塩として: DBSALT000010 ;
ケムスパイダー	2300725 Y ; 塩として：5293095;
ユニ	JKZ19V908O; 塩として：CU9463U2E2 ;
ケッグ	D11769; 塩として: D02995 ;
チェビ	チェビ: 71253N ; 塩として：CHEBI:71245 ;
ケムブル	ChEMBL1201756 N ; 塩として：ChEMBL2040684 ;
ECHAインフォカード	100.059.828
化学的および物理的データ
式	C 17 H 16 Cl N O
モル質量	285.77 g·mol −1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 Clc4cc2c(Oc1c(cccc1)[C@@H]3CN(C[C@@H]23)C)cc4;
	InChI InChI=1S/C17H16ClNO/c1-19-9-14-12-4-2-3-5-16(12)20-17-7-6-11(18)8-13(17)15(14)10-19/h2-8,14-15H,9-10H2,1H3/t14-,15-/m0/s1 Y ; キー:VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N Y ; 塩として: InChI=1S/C17H16ClNO.C4H4O4/c1-19-9-14-12-4-2-3-5-16(12)20-17-7-6-11(18)8-13(17)15(14)10-19;5-3(6)1-2-4(7)8/h2-8,14-15H,9-10H2,1H3;1-2H,(H,5,6)(H,7,8)/b;2-1-/t14-,15-;/m1./s1; キー:GMDCDXMAFMEDAG-CHHFXETESA-N;
	N Y（これは何ですか？）（確認）

アセナピンは、サフリスなどの商品名で販売されており、統合失調症や双極性障害に伴う急性躁病の治療、および双極性障害の中長期管理に使用される非定型抗精神病薬である。^[³^]^[⁹^]

これは、四環系（非定型）抗うつ薬であるミアンセリンの化学構造を変化させることによって化学的に誘導されたものである。^{[ 10 ]}

2009年に米国で最初に承認され^{[ 11 ]} 、 2020年にジェネリック医薬品として承認された^{[ 12 ]。}

医療用途

アセナピンは、統合失調症の成人患者の急性期治療、および精神病症状の有無にかかわらず双極性I型障害に伴う躁病または混合エピソードの成人患者の急性期治療薬としてFDAの承認を受けています。^{[ 11 ]}オーストラリアでは、アセナピンの承認された適応症（PBSにも記載されています）には、以下のものが含まれます。^{[ 13 ]}

統合失調症
双極性I型障害に伴う急性躁病エピソードまたは混合エピソードの最長6ヶ月間の治療
双極性I型障害の維持療法（単剤療法）

欧州連合と英国では、アセナピンは双極性I型障害の急性躁病の治療薬としてのみ認可されている。^{[ 2 ]}^{[ 6 ]}^{[ 3 ]}

アセナピンは舌下投与すると容易に吸収されるが、飲み込むと吸収されにくい。^{[ 14 ]}アセナピンの経皮製剤は、2019年10月にセクアドという商品名で米国で承認された。^{[ 7 ]}

統合失調症

コクランの系統的レビューでは、アセナピンには陽性症状、陰性症状、抑うつ症状を改善する予備的な証拠があるものの、統合失調症の治療薬としてアセナピンを推奨するのに十分な研究がないことが判明した。^{[ 15 ]}

双極性障害

双極性障害の抑うつ症状と躁病症状の両方の中期および長期の管理と制御において、アセナピンはオランザピンと同等の効果があることが判明したが、副作用プロファイルは大幅に優れていた。^{[ 9 ]}

急性躁病では、アセナピンはプラセボよりも有意に優れていることがわかった。^{[ 9 ]}急性躁病の治療におけるその有効性については、最近のメタアナリシスでは、急性躁病および混合エピソードの患者において、リスペリドンやオランザピンなどの他のほとんどの抗精神病薬（ジプラシドンを除く）よりも躁病症状の改善が比較的小さいことが示された。アセナピンでは、（臨床試験における）脱落率も異常に高かった。^{[ 16 ]} 2つの3週間の臨床試験の事後分析によると、急性躁病または混合エピソードの患者において、いくらかの抗うつ効果を有する可能性がある。^{[ 17 ]}

副作用

副作用発生率^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 2 ]}^{[ 6 ]}

非常に一般的な（発生率10%以上）副作用には、以下のようなものがあります。

眠気

一般的な（発生率1～10%の）副作用には以下が含まれます。

体重増加^†
食欲増進
錐体外路症状（EPS；ジストニア、アカシジア、ジスキネジア、筋硬直、パーキンソン症候群など）
鎮静
めまい
味覚異常（味覚の変化）
舌下投与した場合のみ、口腔感覚低下（しびれ）が生じる。経皮アセナピンはこの副作用を解消することが示されている。^{[ 7 ]}
アラニンアミノトランスフェラーゼの増加
消化不良、胃の不快感、および/または嘔吐^{[ a ]}
倦怠感

まれな（発生率0.1～1%）副作用には以下が含まれます。

高血糖症― 血糖値（血糖）の上昇
失神
発作
構音障害
洞性徐脈
バンドル分岐ブロック
QTc間隔延長（QTc間隔延長を引き起こすリスクは比較的低い。^{[ 18 ]}^{[ 19 ]}）
洞性頻脈
起立性低血圧
低血圧
舌の腫れ
嚥下障害（飲み込みにくい状態）
舌痛症
口腔の知覚異常

まれな（発生率0.01～0.1%）副作用には以下が含まれます。

神経弛緩薬悪性症候群（発熱、筋肉のこわばり、呼吸数の増加、発汗、意識低下、血圧と心拍数の急激な変化の組み合わせ）
遅発性ジスキネジア
言語障害
横紋筋融解症
血管性浮腫
無顆粒球症、白血球減少症、好中球減少症などの血液疾患
調節障害
肺塞栓症
女性化乳房
乳汁漏出症

発生頻度不明の有害事象

アレルギー反応
むずむず脚症候群
口腔粘膜病変（潰瘍、水疱、炎症）
唾液過分泌
高プロラクチン血症

^†アセナピンは、非定型抗精神病薬（代謝性副作用で悪名高い）としては体重増加のリスクが比較的低いようで、 2013年のメタアナリシスでは、パリペリドン（SMD：0.38、95 % CI：0.27-0.48）、リスペリドン（SMD：0.42、95% CI：0.33-0.50）、クエチアピン（SMD：0.43、95% CI：0.34-0.53）、セルチンドール（SMD：0.53、95% CI：0.38-0.68）、クロルプロマジン（ SMD：体重増加は、アリピプラゾール（SMD: 0.17 ; 95% CI: 0.05-0.28 ）、ルラシドン（SMD:0.10 ; 95 % CI^血漿^{プロラクチン濃度を上昇させる可能性も}、この^メタアナリシスによれば比較的限定的であるようだ。^[²⁰^]このメタアナリシスでは、アセナピンは鎮静を引き起こすオッズ比（3.28、95% CI: 1.37-6.69）がプラセボ投与患者と比較してオランザピン（3.34、95% CI: 2.46-4.50）およびハロペリドール（2.76、95% CI: 2.04-3.66）とほぼ同じであり、アリピプラゾール（1.84、95% CI: 1.05-3.05）、パリペリドン（1.40、95% CI: 0.85-2.19）、アミスルプリド（1.42、95% CI: 0.72-2.51）などと比較して鎮静のオッズ比が高い（ただし有意ではない）ことが判明した。軽度から中等度の鎮静作用を持つ抗精神病薬。^[²⁰^]同じメタ分析では、アセナピンは他の非定型抗精神病薬に比べて錐体外路症状のリスクが比較的高いが、第一世代または定型抗精神病薬よりはリスクが低いことが示唆された。^[²⁰^]

中止

すべての抗精神病薬について、英国国民医薬品集では、急性離脱症候群や急速な再発を避けるため、中止時には徐々に減量することを推奨しています。^{[ 21 ]}離脱症状には、吐き気、嘔吐、食欲不振が一般的です。^{[ 22 ]}その他の症状としては、落ち着きのなさ、発汗の増加、睡眠障害などがあります。^{[ 22 ]}まれに、世界が回転しているような感覚、しびれ、筋肉痛が生じることもあります。^{[ 22 ]}症状は通常、短期間で解消します。^{[ 22 ]}

抗精神病薬の中止により、一時的な離脱症状として精神病が引き起こされる可能性があるという暫定的な証拠がある。^{[ 23 ]}また、治療中の疾患が再発する可能性もある。^{[ 24 ]}まれに、投薬を中止すると遅発性ジスキネジアが発生することがある。^{[ 22 ]}

薬理学

薬力学

アセナピンは、セロトニン5 -HT _1A（8.6）、 5-HT _1B （8.4 ）、 5-HT 2A （10.2）、5-HT 2B _（ 9.8）、5-HT 2C（10.5）、 5-HT _{5A （}_8.8）、5-HT ₆（9.5）、5-HT ₇ （9.9）受容体、アドレナリン α ₁ （ 8.9）、α _2A（8.9）、α _2B（9.5）、α _2C （8.9）受容体、ドーパミン D 1 （8.9）、D _{2 （}_8.9）、D ₃ （ 9.4）、D ₄ （9.0）受容体、ヒスタミン H ₁ （9.0 ）およびH ₂ （8.2）受容体など、多数の受容体に対して高い親和性（ pKi _）を示します。ムスカリン性アセチルコリン受容体に対する親和性ははるかに低い（pKi < 5）。アセナピンは5-HT _1A受容体に対して部分アゴニストとして作用する。^[²⁶^]他のすべての標的では、アセナピンはアンタゴニストである。^[²⁵^]

他の非定型抗精神病薬と比較しても、アセナピンは5-HT _2A、5-HT _2C、 5- HT ₆、および5-HT ₇ 受容体に対して異常に高い親和性を持ち、 α ₂およびH ₁受容体に対しても非常に高い親和性を持つ。^{[ 25 ]}

注記

↑米国でFDAの承認に使用された第III相試験では、「誘発された副作用」のリストが使用され、リストにある各副作用についてすべての被験者に質問しましたが、「吐き気」は含まれていませんでした。誘発された副作用のリストには、「消化不良」、「胃の不快感」、「嘔吐」に関連する症状が含まれており、それぞれの発生率はプラセボよりも高く、アセナピン投与被験者の1～10％の範囲でした。^{[ 5 ]}

参考文献

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外部リンク

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