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| エイリアス | SERPINA1、A1A、A1AT、AAT、PI、PI1、PRO2275、alpha1AT、セルピンファミリーAメンバー1、nNIF | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 107400; MGI : 891968;ホモロジーン：20103;遺伝子カード: SERPINA1; OMA :SERPINA1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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α1アンチトリプシン（ A1AT 、α1AT、A1A 、またはAAT ）は、セルピンスーパーファミリーに属するタンパク質です。ヒトではSERPINA1遺伝子によってコードされています。プロテアーゼ阻害剤であり、さまざまなプロテアーゼ（トリプシンだけでなく）を阻害するため、α1プロテアーゼ阻害剤（A1PI）またはα1アンチプロテアーゼ（A1AP ）としても知られています。[5]酵素阻害剤 の一種として、炎症細胞の酵素、特に好中球エラスターゼから組織を保護します。
血液中の A1AT が不十分または欠陥がある場合( α-1 アンチトリプシン欠乏症など)、好中球エラスターゼがエラスチンを過剰に分解し、肺の弾力性が失われることがあります。その結果、成人では慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器系の問題が発生します。通常、A1AT は肝臓で生成され、全身循環に入ります。しかし、欠陥のある A1AT は肝臓に蓄積し、成人と子供の両方で肝硬変を引き起こす可能性があります。
A1ATは炎症細胞の好中球エラスターゼに結合するだけでなく、細胞表面のエラスターゼにも結合します。後者の役割では、エラスターゼは酵素としてではなく、細胞運動のシグナル分子として機能します。[6]肝細胞のほかに、A1PIは骨髄、リンパ組織、腸のパネート細胞でも生成されます。[7]
炎症や感染の際に他の酵素によってA1ATが不活性化されると、病理学的損傷の部位でT細胞の移動が正確に停止する可能性があります。これは、α1PIがリンパ球の移動と免疫監視、特に感染に対する反応において重要な役割を果たしていることを示唆しています。[8] A1ATは、内因性プロテアーゼ阻害剤であると 同時に、医薬品として使用される外因性阻害剤でもあります。医薬品はヒトドナーの血液から精製され、一般名α1-プロテアーゼ阻害剤（ヒト）および様々な商標名（Aralast NP、Glassia、Prolastin、Prolastin-C、Zemairaなど）で販売されています。組み換えバージョンも入手可能ですが、現在は医薬品としてよりも 医学研究に使用されています。
命名法
このタンパク質は、試験管内で酵素トリプシンに結合し、不可逆的に不活性化する能力があることから、当初は「アンチトリプシン」と名付けられました。ペプチダーゼの一種であるトリプシンは、十二指腸やその他の場所で活性な消化酵素です。古い生物医学文献では、トリプシン阻害剤としての能力が初期の研究の顕著な特徴であった ため、血清トリプシン阻害剤(STI、時代遅れの用語)と呼ばれることがありました。
アルファ-1という用語は、タンパク質電気泳動におけるタンパク質の挙動を指します。電気泳動では、血液のタンパク質成分が電流によって分離されます。いくつかのクラスターがあり、1 番目はアルブミン、2 番目はアルファ、3 番目はベータ、4 番目はガンマ(免疫グロブリン) です。アルブミン以外のタンパク質はグロブリンと呼ばれます。
アルファ領域はさらに「1」と「2」と呼ばれる 2 つのサブ領域に分けられます。アルファ 1 アンチトリプシンはアルファグロブリン1 領域の主なタンパク質です。
別名はアルファ-1 プロテアーゼ阻害剤(α 1 -PI) です。
遺伝学
この遺伝子は14番染色体の長腕（14q32.1）に位置します。
α1アンチトリプシンには100種類以上の変異体が様々な集団で発見されている。北西ヨーロッパ人は、A1ATの最も一般的な変異体の一つであるZ変異（M1AのGlu342Lys、rs28929474）を保有するリスクが最も高い。[9]
構造
A1ATは、成熟型では394個のアミノ酸からなる単鎖糖タンパク質であり、多くのグリコフォームを示します。3つのN結合型グリコシル化部位には、いわゆる二分岐N-グリカンが主に装備されています。しかし、ある特定の部位では、アスパラギン107（UniProtKBアミノ酸命名法）に三分岐、さらには四分岐N-グリカンが結合できるため、かなりの不均一性を示しています。これらのグリカンは、負に帯電したシアリン酸の量が異なります。これが、等電点電気泳動で分析したときに正常なA1ATで観察される不均一性の原因です。また、フコシル化された三分岐N-グリカンは、いわゆるシアリルルイスxエピトープの一部としてフコースを持つことが示されており、[10]これがこのタンパク質に特定のタンパク質細胞認識特性を付与している可能性があります。A1ATの256番目の位置にある単一のシステイン残基（ UniProtKB命名法）は、ジスルフィド結合によって遊離の単一のシステインと共有結合していることが判明している。[10]
関数
A1AT は 52 kDa の セルピンであり、医学では最も重要なセルピンであると考えられています。α1-アンチトリプシンとプロテアーゼ阻害剤( P i )という用語は、しばしば同じ意味で使用されます。
ほとんどのセルピンは、酵素に共有結合して不活性化します。これらの酵素は比較的低濃度で局所的に放出され、A1AT などのタンパク質によってすぐに除去されます。急性期反応では、活性化好中球顆粒球と、結合組織繊維エラスチンを分解するその酵素エラスターゼによって引き起こされる損傷を「制限」するために、さらに濃度を上げる必要があります。
A1PIはエラスターゼ活性を制限して組織の分解を抑制するほか、未熟T細胞を含む組織内のリンパ球の移動を誘導する働きもあり、胸腺を通過する未熟T細胞は成熟して免疫能のあるT細胞となり、組織内に放出されて免疫応答性を高めます。[11]
すべてのセリンプロテアーゼ阻害剤と同様に、A1AT はベータシートとアルファヘリックスの特徴的な二次構造を持っています。これらの領域に変異があると、機能しないタンパク質が生成され、肝臓で重合して蓄積する可能性があります(乳児肝硬変)。
臨床的意義
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このタンパク質の疾患には、 α1アンチトリプシン欠乏症が含まれます。これは、α1アンチトリプシンの欠乏により慢性の無制限な組織破壊につながる常染色体共優性 遺伝疾患です。これは特に肺組織の劣化を引き起こし、最終的には肺気腫の特徴的な症状を引き起こします。[12]証拠によると、タバコの煙は、エラスターゼとの結合に不可欠な残基であるα1アンチトリプシンのメチオニン358（24アミノ酸のシグナルペプチドを含む前処理された形では382）の酸化を引き起こす可能性があります[ 13]。これが、タバコの喫煙（または受動喫煙）が肺気腫を引き起こす主なメカニズムの1つであると考えられています。A1ATは肝臓で発現するため、タンパク質をコードする遺伝子の特定の変異は、ミスフォールディングと分泌障害を引き起こし、肝硬変につながる可能性があります。
極めて稀なP iの形態であるP iピッツバーグは、突然変異（ Met 358 Arg ）により、抗トロンビン（関連セルピン）として機能する。この突然変異を持つ1人が出血性素因で死亡したと報告されている。[14]
肝生検では、門脈周囲肝細胞内に豊富なPAS陽性球が認められます。
関節リウマチ（RA）患者は、滑液中のA1ATのカルバミル化型に対する自己抗体を作ることがわかっています。これは、A1ATが肺以外で抗炎症または組織保護の役割を果たしている可能性があることを示唆しています。これらの抗体は、より重篤な病気の経過と関連しており、病気の発症の何年も前に観察することができ、関節痛患者のRAの発症を予測できる可能性があります。そのため、カルバミル化A1ATは現在、RAの抗原バイオマーカーとして開発されています。[15]
分析
A1ATの血中基準範囲は0.9～2.3 g/L（米国では基準範囲はmg/dLまたはマイクロモルで表される）であるが、急性炎症時には濃度が何倍にも上昇することがある。[16]
血清中の A1AT レベルは、ほとんどの場合、A1AT に結合する抗体を添加し、比濁法を使用してA1AT の量を測定することによって決定されます。その他の検出方法としては、酵素結合免疫吸着測定法や放射状免疫拡散法などがあります。
A1AT表現型を決定するために、さまざまな分析方法が使用されます。タンパク質 電気泳動は不正確であるため、A1AT 表現型はpH 範囲 4.5～5.5 での等電点電気泳動(IEF) によって分析されます。このとき、タンパク質は等電点またはpH勾配 の電荷に従ってゲル内を移動します。
正常な A1AT は、このような IEF ゲルの中心に向かって移動するため、M と呼ばれます。他の変異体は機能が低く、M バンドの近位または遠位のどちらを走るかによって AL および NZ と呼ばれます。IEF 上の異常なバンドの存在は、アルファ 1 アンチトリプシン欠乏症の存在を示す場合があります。特定された変異の数がアルファベットの文字数を超えたため、上記のピッツバーグ変異のように、この分野での最近の発見のほとんどに下付き文字が追加されています。
すべての人はA1AT遺伝子のコピーを 2 つ持っているため、遺伝子の異なるコピーを 2 つ持つヘテロ接合体は電気泳動で 2 つの異なるバンドが表示される可能性があります。ただし、遺伝子の発現を阻害するヌル変異体を 1 つ持つヘテロ接合体では、1 つのバンドしか表示されません。
血液検査の結果では、IEF の結果はP i MM のように表記されます。ここで、P i はプロテアーゼ阻害剤を表し、「MM」はその患者のバンドパターンを表します。
血液中のアルファ 1 アンチトリプシン濃度は遺伝子型によって異なります。変異体の中には、適切に折り畳まれず、プロテアソームで破壊されるものもあれば、重合する傾向があり、小胞体に保持されるものもあります。一般的な遺伝子型の血清濃度は次のとおりです。
- PiMM: 100% (正常)
- PiMS: 血清A1ATの正常値の80%
- PiSS: 血清A1ATの正常値の60%
- PiMZ: 血清A1ATの正常値の60%
- PiSZ: 正常な血清 A1AT レベルの 40%
- PiZZ: 10～15% (重度のα1アンチトリプシン欠乏症)
- PiZは、位置342（処理前の形式では366）のグルタミン酸からリジンへの変異によって引き起こされます。
- PiSは、位置264（処理前の形式では288）のグルタミン酸からバリンへの変異によって引き起こされます。
他にも珍しい形態が報告されており、全部で 80 種類以上の変種が存在します。
医療用途
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| 臨床データ | |
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| 商号 | アララスト、ゼマイラ、グラシア 他[17] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 静脈内 |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.029.919 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 2001 H 3130 N 514 O 601 S 10 |
| モル質量 | 44 324 .65 グラムモル−1 |
| （確認する） | |
アルファ1アンチトリプシン濃縮物は、献血者の血漿から作られる。米国食品医薬品局（FDA）は、ヒト血漿由来の4つのアルファ1アンチトリプシン製品、プロラストン、ゼマイラ、グラシア、アララストの使用を承認している。[24] [25] [26] [27] [28] [29]静脈内増強A1AT療法用のこれらの製品は、患者1人あたり年間最大10万ドルかかることがある。[31]これらは、60 mg/kgの用量で週1回静脈内投与される。より高い用量でも追加の利点はないが、休暇など毎週の投与を中断することに備えて使用することはできる。[32]
α1-プロテアーゼ阻害剤（レスプリザ）は、2015年8月に欧州連合で医療用として承認されました。 [30]これは、重度のα1-プロテアーゼ阻害剤欠乏症（例：遺伝子型PiZZ、PiZ（null）、Pi（null、null）、PiSZ）と診断された成人の肺気腫の進行を遅らせるための維持療法に適応があります。[30]患者は最適な薬物療法および非薬物療法を受けており、α1-プロテアーゼ阻害剤欠乏症の治療経験のある医療専門家による評価で進行性肺疾患の証拠（例：予測される1秒量（FEV1）の低下、歩行能力の低下、または増悪回数の増加）を示しています。[30]
最も一般的な副作用は、めまい、頭痛、呼吸困難（息切れ）、吐き気などです。[30]治療中にアレルギー反応が観察されており、その一部は重篤でした。[30]
エアロゾル増強A1AT療法は研究中です。[いつ? ]これは、精製されたヒトA1ATを肺に吸入し、A1ATを下気道に閉じ込めるものです。しかし、吸入されたA1ATは、エラスターゼ障害が発生する肺のエラスチン繊維に到達しない可能性があります。現在、さらなる研究が進行中です。[33] 組み換えα-1アンチトリプシンはまだ医薬品として使用できませんが、開発中です。[34]
歴史
アクセルソンとローレルは1965年に初めてA1ATの対立遺伝子変異が疾患を引き起こす可能性を調査した。 [35]
参照
- アルファ1アンチキモトリプシンは、体内の炎症性プロテアーゼの過剰な影響から体を保護するのに類似した別のセルピンです。
- オロソムコイドは関連するアルファ1タンパク質である
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この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
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外部リンク
- ペプチダーゼとその阻害剤に関する MEROPS オンライン データベース: I04.001 2008 年 4 月 1 日に Wayback Machine にアーカイブされました
- プロテオペディア: アルファ-1-アンチトリプシン
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト SERPINA1 ゲノムの位置と SERPINA1 遺伝子の詳細ページ。
