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サイクリンは、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）を活性化することで細胞周期を通じて細胞の進行を制御するタンパク質です。[1]
語源
サイクリンは1982年にR.ティモシー・ハントがウニの細胞周期を研究中に発見されました。 [2] [3]
ジム・アル＝カリリが司会を務める「ザ・ライフ・サイエンティフィック」（2011年12月13日放送）のインタビューで、 R・ティモシー・ハントは、「サイクリン」という名前はもともと趣味のサイクリングにちなんで名付けられたと説明した。命名後初めて、細胞周期におけるその重要性が明らかになった。その名前は適切だったので、そのまま定着した。[4] R・ティモシー・ハント：「ところで、私が作ったサイクリンという名前は、本当に冗談なんです。当時サイクリングが大好きだったからなんですが、細胞内ではサイクリングが起こったり消えたりしていたんです...」[4]
関数
サイクリンという名前は、もともと細胞周期中に濃度が周期的に変化することからつけられました。（サイクリンは現在、保存されたサイクリンボックス構造に従って分類されており、これらのサイクリンすべてが細胞周期を通じてレベルが変化するわけではないことに注意してください。[5]）サイクリンの振動、つまりサイクリン遺伝子発現の変動とユビキチンを介したプロテアソーム経路による破壊は、Cdk 活性の振動を引き起こし、細胞周期を促進します。サイクリンは Cdk と複合体を形成し、Cdk は活性化を開始しますが、完全な活性化にはリン酸化も必要です。複合体の形成は Cdk活性部位の活性化をもたらします。サイクリン自体には酵素活性はありませんが、いくつかの基質に対する結合部位があり、Cdk を特定の細胞内位置に誘導します。[5]
サイクリンは、 p34 / cdc2 / cdk1タンパク質などの依存性キナーゼと結合すると、成熟促進因子を形成します。MPF はリン酸化によって他のタンパク質を活性化します。これらのリン酸化タンパク質は、次に、微小管形成やクロマチンリモデリングなどの細胞分裂中の特定のイベントに関与します。サイクリンは、脊椎動物の体細胞と酵母細胞の細胞周期における動作に基づいて、G1 サイクリン、G1/S サイクリン、S サイクリン、および M サイクリンの 4 つのクラスに分類できます。この分類は、ほとんどの細胞周期について説明するときに便利ですが、一部のサイクリンには異なる細胞タイプで異なる機能やタイミングがあるため、普遍的ではありません。
G1/S サイクリンは G1 後期に増加し、S 期初期に減少します。Cdk-G1/S サイクリン複合体は、主に G1 で S 期 Cdk 活性を阻止するシステムを停止させることにより、DNA 複製の初期プロセスを誘導し始めます。サイクリンは、脊椎動物の中心体複製や酵母の紡錘極体など、細胞周期を進行させる他の活動も促進します。G1/S サイクリンの存在の増加は、S サイクリンの増加と並行しています。
G1 サイクリンは、細胞の成長と外部の成長調節シグナルに基づいて、細胞周期全体にわたって濃度が徐々に増加する (振動なし) という点で、他のサイクリンとは異なります。G サイクリンの存在は、細胞の成長と新しい細胞周期への移行を調整します。
S サイクリンは Cdk に結合し、複合体は DNA 複製を直接誘導します。S サイクリンのレベルは S 期だけでなく、G2 期および初期の有糸分裂期でも高いまま維持され、有糸分裂の初期イベントを促進します。
M サイクリン濃度は細胞が有糸分裂に入ると上昇し、中期にピークに達する。有糸分裂紡錘体の組み立てや紡錘体に沿った姉妹染色分体の配列などの細胞周期における細胞の変化は、M サイクリン-Cdk 複合体によって誘導される。中期および後期にスピンドル組み立てチェックポイントが満たされた後に M サイクリンの破壊が起こると、有糸分裂および細胞質分裂が終了する。[6] 細胞 DNA 含有量 (細胞周期段階) に関連して個々の細胞で免疫細胞化学的に検出されたサイクリンの発現、[7]または S 期中のDNA 複製の開始と終了に関連して、フローサイトメトリーによって測定することができる。[8]
カポジ肉腫ヘルペスウイルス（KSHV ）はCDK6に結合するD型サイクリン（ORF72）をコードしており、KSHV関連癌に寄与する可能性が高い。[9]
ドメイン構造
サイクリンは一般に一次構造、つまりアミノ酸配列が互いに大きく異なります。しかし、サイクリン ファミリーのすべてのメンバーは、サイクリン ボックスを構成する 100 個のアミノ酸が類似しています。サイクリンには、同様の全 α フォールドの 2 つのドメインが含まれており、1 つ目はN 末端に、2 つ目はC 末端にあります。すべてのサイクリンは、5 α ヘリックスの 2 つのコンパクトなドメインの同様の三次構造を含むと考えられています。最初のものは保存されたサイクリン ボックスで、その外側のサイクリンは分岐しています。たとえば、S サイクリンのアミノ末端領域と M サイクリンのアミノ末端領域には、有糸分裂でこれらのタンパク質をタンパク質分解の対象とする短い破壊ボックス モチーフが含まれています。
種類
細胞周期のさまざまな部分で活性化し、Cdk にさまざまな基質をリン酸化させるサイクリンには、いくつかの種類があります。また、Cdk パートナーが特定されていない「孤児」サイクリンもいくつかあります。たとえば、サイクリン F は、G 2 /M 遷移に不可欠な孤児サイクリンです。[12] [13] C. elegansの研究により、有糸分裂サイクリンの特定の役割が明らかになりました。[14] [15]注目すべきことに、最近の研究では、サイクリン A が、効率的なエラー修正と正確な染色体分離を確実にするために、前中期にキネトコアから微小管の分離を促進する細胞環境を作り出すことが示されています。細胞は染色体を正確に分離する必要がありますが、これは、キネトコアと呼ばれる特殊な構造を介して染色体が紡錘体の微小管に双方向に付着することに依存しています。分裂の初期段階では、キネトコアが紡錘体の微小管に結合する方法に多くのエラーがあります。不安定な付着は、細胞が正しい付着を見つけようとするときに、細胞内のキネトコアから微小管を絶えず分離、再配置、再付着させることで、エラーの修正を促進します。タンパク質サイクリン A は、エラーが除去されるまでプロセスを継続することでこのプロセスを制御します。正常な細胞では、サイクリン A の持続的な発現により、染色体が整列した細胞でも、キネトコアに結合した微小管の安定化が妨げられます。サイクリン A のレベルが低下すると、微小管の付着が安定し、細胞分裂が進むにつれて染色体が正しく分割されます。対照的に、サイクリン A が欠乏している細胞では、微小管の付着が時期尚早に安定化されます。その結果、これらの細胞はエラーを修正できず、染色体の誤った分離率が高くなる可能性があります。[16]
主なグループ
サイクリンには主に 2 つのグループがあります。
- G 1 /Sサイクリン – G 1 /S遷移における細胞周期の制御に必須。
- G 2 /M サイクリン – G2/M 遷移(有糸分裂)における細胞周期の制御に不可欠です。G 2 /M サイクリンは G 2期間中に着実に蓄積し、細胞が有糸分裂を終了すると ( M 期の終わりに) 突然破壊されます。
サブタイプ
特定のサイクリンサブタイプとそれに対応する CDK (括弧内) は次のとおりです。
このドメインを含む他のタンパク質
さらに、次のヒトタンパク質にはサイクリンドメインが含まれています。
CNTD1
歴史
リーランド・H・ハートウェル、R・ティモシー・ハント、ポール・M・ナースは、サイクリンとサイクリン依存性キナーゼの発見により2001年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。 [17]
参考文献
- ^ Galderisi U、Jori FP、Giordano A (2003年8月)。「細胞周期調節と神経分化」。Oncogene . 22 (33): 5208–19 . doi : 10.1038 /sj.onc.1206558. PMID 12910258. S2CID 19528945.
- ^ Evans T、Rosenthal ET、Youngblom J、Distel D、Hunt T (1983 年 6 月)。「サイクリン: ウニの卵子の母体 mRNA によって指定され、卵割ごとに破壊されるタンパク質」。Cell . 33 (2): 389– 96. doi :10.1016/0092-8674(83)90420-8. PMID 6134587. S2CID 32305758.
- ^ 「ティム・ハント - 伝記」NobelPrize.org。
- ^ ab 「The Life Scientific」。BBCラジオ4。BBC。2011年12月13日閲覧。
- ^ ab Morgan D (2006).細胞周期：制御の原理。オックスフォード：オックスフォード大学出版局。ISBN 978-0-19-920610-0。
- ^ Clute P、Pines J (1999年6 月)。「中期におけるサイクリンB1の破壊の時間的および空間的制御」。Nature Cell Biology。1 ( 2): 82– 7。doi :10.1038/10049。PMID 10559878。S2CID 21441201 。
- ^ Darzynkiewicz Z, Gong J, Juan G, Ardelt B, Traganos F (1996年9月). 「サイクリンタンパク質のサイトメトリー」.サイトメトリー. 25 (1): 1– 13. doi :10.1002/(SICI)1097-0320(19960901)25:1<1::AID-CYTO1>3.0.CO;2-N. PMID 8875049.
- ^ Darzynkiewicz Z、Zhao H、Zhang S、Lee MY、Lee EY、Zhang Z (2015 年 5 月)。「S 期における DNA 複製の開始と終了、およびサイクリン D1、E、A、p21WAF1、Cdt1、および DNA ポリメラーゼ δ の p12 サブユニットとの関係をサイトメトリーで個々の細胞で明らかに」。Oncotarget。6 ( 14 ) : 11735– 50。doi : 10.18632 / oncotarget.4149。PMC 4494901。PMID 26059433。
- ^ Chang Y、Moore PS、Talbot SJ、Boshoff CH、Zarkowska T、Godden-Kent、Paterson H、Weiss RA、Mittnacht S (1996 年 8 月)。「KS ヘルペスウイルスによってエンコードされたサイクリン」。Nature。382 ( 6590 ) : 410。Bibcode : 1996Natur.382..410C。doi : 10.1038 / 382410a0。PMID 8684480。S2CID 5118433 。
- ^ Brown NR、Noble ME、Endicott JA、Garman EF、Wakatsuki S、Mitchell E、Rasmussen B、Hunt T、Johnson LN (1995年11月)。「サイクリンAの結晶構造」。構造。3 ( 11 ) : 1235–47。doi : 10.1016/ S0969-2126 (01)00259-3。PMID 8591034。
- ^ Davies TG、Tunnah P、Meijer L、Marko D、Eisenbrand G、Endicott JA、Noble ME (2001 年 5 月)。「活性および不活性 CDK2 への阻害剤の結合: CDK2-サイクリン A/インディルビン-5-スルホン酸の結晶構造」。 構造。9 ( 5 ) : 389– 97。doi : 10.1016/S0969-2126(01)00598-6。PMID 11377199。
- ^ Fung TK、Poon RY (2005 年 6 月)。「 有糸分裂サイクリンによるジェットコースターの旅」。細胞と発生生物学のセミナー。16 (3): 335– 42。doi :10.1016/ j.semcdb.2005.02.014。PMID 15840442 。
- ^ Karp G (2007).細胞と分子生物学：概念と実験. ニューヨーク：ワイリー. pp. 148, 165– 170, 624–664. ISBN 978-0-470-04217-5。
- ^ van der Voet M、Lorson MA、Srinivasan DG、Bennett KL、van den Heuvel S (2009 年 12 月)。 「 C. elegans 有糸分裂サイクリンは染色体分離において異なる機能と重複する機能を持つ」。 細胞周期。8 (24): 4091– 102。doi :10.4161/ cc.8.24.10171。PMC 3614003。PMID 19829076。
- ^ Rahman MM、Kipreos ET（2010年1月）。「有糸分裂サイクリンの特定の役割が明らかに」。細胞 周期。9 （ 1 ）：22-3。doi：10.4161/cc.9.1.10577。PMID 20016257。
- ^ Baumann K (2013年11月). 「細胞周期: サイクリンAの修正」. Nature Reviews. 分子細胞生物学. 14 (11): 692. doi : 10.1038/nrm3680 . PMID 24064541. S2CID 34397179.
- ^ 「2001年ノーベル生理学・医学賞」ノーベル財団。 2009年3月15日閲覧。
さらに読む
- Krieger M、Scott MP、Matsudaira PT、Lodish HF、Darnell JE、Zipursky L、Kaiser C、Berk A (2004)。分子細胞生物学（第 5 版）。ニューヨーク：WH Freeman and CO。ISBN 0-7167-4366-3。
外部リンク
- 真核生物線形モチーフリソースモチーフクラス LIG_CYCLIN_1