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| 真核生物アスパルチルプロテアーゼ | |||||||||
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| シンボル | アスプ | ||||||||
| パム | PF00026 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00128 | ||||||||
| SCOP2 | 1mpp / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 100 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 1lyb | ||||||||
| メンブラノーム | 315 | ||||||||
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アスパラギン酸プロテアーゼ（「アスパルチルプロテアーゼ」、「アスパラギン酸エンドペプチダーゼ」とも呼ばれる）は、 1つまたは複数のアスパラギン酸残基に結合した活性水分子をペプチド基質の触媒として使用する触媒型のプロテアーゼ 酵素です。一般に、活性部位には2つの高度に保存されたアスパラギン酸があり、酸性pHで最適に活性になります。既知のアスパルチルプロテアーゼのほぼすべてがペプスタチンによって阻害されます。[1]
脊椎動物、真菌、レトロウイルス由来のアスパラギン酸エンドペプチダーゼEC 3.4.23が特徴付けられている。[2]最近では、細菌の4型プレピリン[3]と古細菌のプレフラジェリンの処理に関連するアスパラギン酸エンドペプチダーゼが記述されている。[4] [5]
真核生物のアスパラギン酸プロテアーゼには、ペプシン、カテプシン、レニンなどがある。これらは祖先の複製から生じた 2 つのドメイン構造を持つ。レトロウイルスおよびレトロトランスポゾンのプロテアーゼ (レトロウイルスのアスパラギン酸プロテアーゼ) ははるかに小さく、真核生物のアスパラギン酸プロテアーゼの 1 つのドメインと相同性があると思われる。各ドメインは触媒 Asp 残基に寄与し、分子の 2 つのローブの間には拡張された活性部位の溝がある。一方のローブは、遠い昔の遺伝子複製イベントを通じて他方から進化したと考えられる。現代の酵素では、3 次元構造は非常に似ているものの、アミノ酸配列はより多様化している。ただし、触媒部位モチーフは非常に保存されている。ジスルフィド結合の存在と位置は、アスパラギン酸ペプチダーゼのその他の保存された特徴である。
触媒メカニズム
アスパルチルプロテアーゼは、非常に特殊なプロテアーゼファミリーであり、疎水性残基とベータメチレン基を持つジペプチド結合を切断する傾向があります。セリンプロテアーゼやシステインプロテアーゼとは異なり、これらのプロテアーゼは切断中に共有結合中間体を形成しません。そのため、タンパク質分解は 1 段階で発生します。
アスパラギン酸プロテアーゼにはさまざまなメカニズムが提案されているが、最も広く受け入れられているのは、 2つの高度に保存されたアスパラギン酸残基間の水分子の配位を伴う一般的な酸塩基メカニズムである。[6] [7] 1つのアスパラギン酸がプロトンを引き抜いて水を活性化し、水が基質の切断可能な結合のカルボニル炭素に求核攻撃を行えるようにして、 2番目のアスパラギン酸との水素結合によって安定化された四面体オキシアニオン中間体を生成する。この中間体の転位により切断可能なアミドがプロトン化され、基質ペプチドが2つの生成物ペプチドに分割される。
阻害
ペプスタチンはアスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤である。[1]
分類
アスパラギン酸プロテアーゼには5 つのスーパーファミリー(クラン) が知られており、それぞれが同じ活性部位とメカニズムの独立した進化を表しています。各スーパーファミリーには、類似した配列を持つ複数のファミリーが含まれています。MEROPS分類では、これらのクランにアルファベット順に体系的な名前が付けられています。
- AA一族（例：ペプシン家）
- クランAC（シグナルペプチダーゼIIファミリーなど）
- AD一族（例：プレセニリン家）
- AE 族 (例: GPR エンドペプチダーゼファミリー)
- 氏族 AF (例:オムプティン家)
プロペプチド
| A1_プロペプチド | |||||||||
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 1.62オングストロームの解像度でのヒトプロガストリシンの結晶構造と分子構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | A1_プロペプチド | ||||||||
| パム | PF07966 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
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多くの真核生物のアスパラギン酸エンドペプチダーゼ（MEROPSペプチダーゼファミリー A1）は、シグナルとプロペプチドで合成されます。動物のペプシン様エンドペプチダーゼのプロペプチドは、約 30残基の長さの保存された モチーフを含む独特のプロペプチド ファミリーを形成します。ペプシノーゲンA では、成熟したペプシン配列の最初の 11 残基がプロペプチドの残基に置き換えられています。プロペプチドには、活性部位の溝をブロックする2 つのヘリックスが含まれており、特にペプシンの保存されたAsp11 残基は、プロペプチドの保存されたArg 残基と水素結合します。この水素結合はプロペプチドの立体配座を安定化し、酸性条件下でペプシノーゲンからペプシンへの変換を引き起こすと考えられます。 [8] [9]
例
人間
このドメインを含むヒトタンパク質
BACE1 ; BACE2 ; CTSD ; CTSE ;ナプサ; PGA5 ; PGC ;レン;
その他の生物
- HIV-1プロテアーゼ– HIV治療における主要な薬物ターゲット
- プラスメプシン– マラリア原虫であるマラリア原虫に含まれるアスパルチルプロテアーゼのグループ
参照
参考文献
- ^ ab Fusek M、Mares M、Vetvicka V (2013-01-01)。「第 8 章 - カテプシン D」。Rawlings ND、Salvsen G (編)。プロテアーゼ酵素ハンドブック(第 3 版)。Academic Press。pp. 54–63。doi :10.1016 / b978-0-12-382219-2.00008-9。ISBN 978-0-12-382219-2。
- ^ Szecsi PB (1992). 「アスパラギン酸プロテアーゼ」.スカンジナビア臨床検査ジャーナル. Supplementum . 210 :5–22. doi :10.3109/00365519209104650. PMID 1455179.
- ^ LaPointe CF、Taylor RK (2000年1 月)。「タイプ 4 プレピリンペプチダーゼは、アスパラギン酸プロテアーゼの新規ファミリーを構成する」。The Journal of Biological Chemistry。275 ( 2): 1502–10。doi : 10.1074/jbc.275.2.1502。PMID 10625704。
- ^ Ng SY、Chaban B、Jarrell KF (2006)。「古細菌の鞭毛、細菌の鞭毛、IV型線毛：遺伝子と翻訳後修飾の比較」。分子微生物 学およびバイオテクノロジージャーナル。11 (3–5): 167–91。doi :10.1159/000094053。PMID 16983194。S2CID 30386932 。
- ^ Bardy SL、Jarrell KF (2003 年 11 月)。「アスパラギン酸シグナルペプチダーゼによるプレフラジェリンの切断は、古細菌 Methanococcus voltae の鞭毛形成に必須である」。分子微生物学。50 ( 4): 1339–47。doi : 10.1046 /j.1365-2958.2003.03758.x。PMID 14622420。S2CID 11913649 。
- ^ ab Suguna K, Padlan EA, Smith CW, Carlson WD, Davies DR (1987 年 10 月). 「Rhizopus chinensis 由来のアスパラギン酸プロテアーゼへの還元ペプチド阻害剤の結合: 作用機序への影響」.米国科学アカデミー紀要. 84 (20): 7009–13. Bibcode :1987PNAS...84.7009S. doi : 10.1073 /pnas.84.20.7009 . PMC 299218. PMID 3313384.
- ^ Brik A, Wong CH (2003年1月). 「HIV-1プロテアーゼ：メカニズムと新薬発見」.有機・生体分子化学. 1 (1): 5–14. doi :10.1039/b208248a. PMID 12929379.
- ^ Hartsuck JA、Koelsch G、 Remington SJ (1992年5月)。「豚ペプシノーゲンの高解像度結晶構造」。タンパク質。13 ( 1 ):1–25。doi :10.1002/prot.340130102。PMID 1594574。S2CID 43462673。
- ^ Sielecki AR、Fujinaga M、Read RJ、James MN (1991 年6月)。「1.8Å解像度での豚ペプシノーゲンの精密構造」。Journal of Molecular Biology。219 ( 4): 671–92。doi : 10.1016 /0022-2836(91)90664-R。PMID 2056534 。
