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トリプシノーゲン（/ ˌ tr ɪ p ˈ s ɪ n ə dʒ ə n , - ˌ dʒ ɛ n / [ 1 ] [ 2 ]）は、消化酵素であるトリプシンの前駆体（またはチモーゲン）です。膵臓で生成され、アミラーゼ、リパーゼ、キモトリプシノーゲンとともに膵液に含まれています。腸粘膜に存在するエンテロペプチダーゼによって活性型であるトリプシンに切断されます。活性化されたトリプシンは、さらにトリプシノーゲンをトリプシンに切断することができ、このプロセスは自己活性化と呼ばれます。トリプシンは、アルギニンやリジンなどの塩基性アミノ酸のカルボキシル側のペプチド結合を切断します。
トリプシノーゲンはトリプシンの前駆体酵素です。トリプシノーゲン（不活性型）は、タンパク質消化に必要なときに放出されるように膵臓に貯蔵されています。膵臓が不活性型のトリプシノーゲンを貯蔵するのは、活性型トリプシンが膵臓の組織に深刻な損傷を与えるためです。トリプシノーゲンは、他の消化酵素とともに、膵管を通って十二指腸の第二部に膵臓から放出されます。 [ 3 ]
トリプシノーゲンはエンテロペプチダーゼ（エンテロキナーゼとも呼ばれる）によって活性化される。エンテロペプチダーゼは十二指腸粘膜で産生され、トリプシノーゲンの15番目のリジン残基の後のペプチド結合を切断する。N末端ペプチドは除去され、折り畳まれたタンパク質のわずかな再配置が起こる。新たに形成されたN末端残基（16番目の残基）は溝に挿入され、そのα-アミノ基は活性部位セリンの近くのアスパラギン酸とイオン対を形成し、他の残基の立体構造の再配置をもたらす。Gly 193のアミノ基は正しい位置に配向し、活性部位のオキシアニオンホールを完成させ、それによってタンパク質が活性化される。[ 4 ]トリプシンはアルギニンまたはリジンの後のペプチド結合も切断するため、他のトリプシノーゲンも切断することができ、したがって活性化プロセスは自己触媒的になる。
トリプシンは、適切な場所でのみ活性化されるように、不活性なトリプシノーゲンとして生成、貯蔵、放出されます。トリプシンの時期尚早な活性化は破壊的であり、膵臓の自己消化につながる一連の事象を引き起こす可能性があります。正常な膵臓では、トリプシノーゲンの約5%が活性化されると考えられているため、このような不適切な活性化に対する防御機構がいくつか存在します。トリプシノーゲンは、膵臓内の細胞内小胞であるチモーゲン顆粒に貯蔵されており、その膜壁は酵素分解に耐性があると考えられています。不適切なトリプシン活性化に対するさらなる安全策として、ウシ膵臓トリプシン阻害剤（BPTI）やセリンプロテアーゼ阻害剤カザール型1（SPINK1）などの阻害剤が存在し、生成されたトリプシンに結合します。トリプシンによるトリプシノーゲンの自己触媒的活性化も、トリプシノーゲンの保存されたN末端ヘキサペプチドに大きな負電荷が存在し、それがトリプシンの特異性ポケットの背面のアスパラギン酸を反発するため、遅いプロセスである。 [ 5 ]トリプシンは切断によって他のトリプシンを不活性化することもある。
ヒトの膵液には、トリプシノーゲンの3 つのアイソフォームが存在する可能性があります。これらはカチオン性、アニオン性、メソ性のトリプシノーゲンであり、それぞれ膵液分泌タンパク質全体の 23.1%、16%、0.5% を占めています。 [ 8 ]他の生物では、他の形態のトリプシノーゲンが見つかっています。
膵臓におけるトリプシノーゲンの不適切な活性化は膵炎を引き起こす可能性がある。ある種の膵炎は、変異型トリプシノーゲンと関連している可能性がある。カチオン性トリプシノーゲンのトリプシン感受性部位であるArg 117の変異は、まれな早期発症型遺伝性疾患である遺伝性膵炎に関与している。Arg 117は、膵臓内で活性化されたトリプシンが不活性化されるフェイルセーフ機構である可能性があり、この切断部位の喪失は制御の喪失につながり、自己消化を許容して膵炎を引き起こす可能性がある。[ 9 ]膵炎に関連する他の変異も発見されている。[ 10 ]