下垂体腺腫

下垂体腺腫
両耳側半盲における視野欠損：腫瘍（典型的には下垂体腺腫）が視交叉に圧力をかけることで両眼に生じる周辺視野の喪失
専門	腫瘍学、内分泌学

下垂体腺腫は下垂体に発生する腫瘍です。下垂体腫瘍のほとんどは良性で、約35％が浸潤性、わずか0.1％から0.2％が癌です。^{[1]下垂体腺腫は頭蓋内}腫瘍全体の10％から25％を占め、一般人口における推定有病率は約17％です。 ^{[1] [2]}

非浸潤性および非分泌性下垂体腺腫は、文字通りにも臨床的にも良性であると考えられていますが、2011年に実施された研究のメタ分析では、この仮説を支持または反証する研究は乏しく、質に疑問があることが示されました。^[3]

大きさが10 mm (0.39 インチ) を超える腺腫は大腺腫と定義され、10 mm (0.39 インチ) 未満の腺腫は小腺腫と呼ばれます。下垂体腺腫のほとんどは小腺腫であり、推定有病率は 16.7% (剖検研究では 14.4%、放射線学的研究では 22.5% ) です。 ^{[2] [4]下垂体小腺腫の大部分は未診断のままであり、診断された場合でも}偶然発見されることが多く、偶発腫瘍と呼ばれます。

下垂体大腺腫は下垂体機能低下症の最も一般的な原因である。^{[5] [6]}

下垂体腺腫は一般的な疾患で、一般人口の約6人に1人が罹患していますが、外科的治療を必要とする臨床的に活動的な下垂体腺腫はより稀で、約1,000人に1人しか罹患していません。^[7]

ホルモン分泌性下垂体腺腫は、いくつかの形態の下垂体機能亢進症の1つを引き起こします。詳細はホルモンの種類によって異なります。腫瘍の中には複数のホルモンを分泌するものもあり、最も一般的な組み合わせ^[8]はGHとプロラクチンであり、巨人症または先端巨大症および予期せぬ乳汁分泌（男性と女性の両方）として現れます。 ^[要出典]

下垂体腺腫の患者は、典型的には左右の視野欠損、すなわち両耳側半盲を呈することがある。これは腫瘍による視神経の圧迫により生じる。これらの腫瘍による圧迫が起こる視覚経路の特定の領域は、視交叉である。視交叉より上部で発生した場合、より一般的には下垂体茎の頭蓋咽頭腫で、視野欠損はまず両耳側下方四分円盲として現れる。視交叉より下部で発生した場合、視野欠損はまず両耳側上方四分円盲として現れる。下垂体腺腫の外側への拡大は外転神経を圧迫し、外直筋麻痺を引き起こすこともある。^[9]

また、下垂体腺腫は頭蓋内圧の上昇の症状を引き起こす可能性があります。プロラクチノーマは、特に妊娠中に症状が現れ始めることが多く、ホルモンレベルの増加（エストロゲン）により腫瘍の成長速度が速まる可能性があります。^[10]

下垂体腺腫の患者では、さまざまな種類の頭痛がよく見られます。腺腫が頭痛の主な原因である場合もあれば、他の要因によって引き起こされる頭痛を悪化させる場合もあります。経験される頭痛の種類には、慢性および反復性の片頭痛があり、よりまれに、さまざまな片側性頭痛、すなわち一次性刺すような頭痛、^[11]、 結膜充血および流涙を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛発作（SUNCT）^[12]（別の種類の刺すような頭痛で、短時間の痛みが特徴）である群発性頭痛、^[13]、および持続性片側頭痛（HS）^{[14]があります。}

下垂体腺腫の圧迫症状（視野欠損、視力低下、頭痛）は、微小腺腫（直径10mm未満）よりも、大腺腫（直径10mm以上）で多く見られます。^[15]

非分泌腺腫は明らかな異常が見られないため、長期間発見されないことがあります。ホルモンの分泌減少による通常の活動の段階的な減少は、あまり明らかではありません。たとえば、副腎皮質刺激ホルモンが不十分な場合、副腎は十分なコルチゾールを産生せず、病気、炎症、慢性疲労からの回復が遅くなります。小児および青年の成長ホルモンが不十分な場合、身長が低下しますが、これには他の多くの説明が考えられます。^{[引用が必要]}

下垂体腺腫を含む下垂体疾患には、様々な精神症状が伴うことが知られています。うつ病、不安^[16]、無関心、情緒不安定、易怒性、敵意などの精神症状が認められています。^[17]

• 先端巨大症は、下垂体前葉が成長ホルモン（GH）を過剰に産生することで起こる症候群です。先端巨大症の約90～95％は下垂体腺腫が原因で、中年成人に最も多く見られます。^[18]先端巨大症は、放置すると重度の外見障害、重篤な合併症、早死につながる可能性があります。この病気は巨人症を伴うことも多く、初期段階では診断が難しく、外見、特に顔の変化が顕著になるまで何年も見逃されることも多く、最初の症状の発現から診断までの平均期間は12年です。^[19]
• クッシング症候群は、血液中のコルチゾール濃度が上昇する高コルチゾール血症を引き起こすホルモン障害です。クッシング病（CD）はクッシング症候群の最も一般的な原因であり、症例の約70％を占めています。^{[20] CDは、下垂体腺腫が副腎}皮質刺激ホルモン（ACTH）の過剰分泌を引き起こし、副腎を刺激して過剰な量のコルチゾールを産生することで発生します。^[21]

クッシング病は、疲労、体重増加、腹部と腰の周りの脂肪沈着（胴体肥満）と顔（「ムーンフェイス」）、腹部、太もも、乳房、腕の皮膚のストレッチマーク（線条）、高血圧、耐糖能障害、およびさまざまな感染症を引き起こす可能性があります。女性では顔の毛の過剰な成長（多毛症）を引き起こし、男性では勃起不全を引き起こす可能性があります。精神症状には、うつ病、不安、易怒性、および情緒不安定が含まれる場合があります。また、さまざまな認知障害を引き起こす可能性もあります。 ^{[出典が必要]}

• 下垂体機能亢進症は、通常、機能性下垂体腺腫によって引き起こされる下垂体前葉の疾患であり、成長ホルモン、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモンなどの下垂体前葉ホルモンの過剰分泌を引き起こします。^{[出典が必要]}
• 下垂体卒中は、下垂体腺腫が突然内部出血を起こして急激に大きくなるか、腫瘍が血液供給量を超えて成長し、組織壊死とそれに続く死んだ組織の腫れを引き起こす場合に起こる症状です。下垂体卒中は視力喪失と突然の頭痛を伴うことが多く、コルチコステロイドや必要に応じて外科的介入による適切な治療が必要です。^[22]
• 中枢性尿崩症は、抗利尿ホルモンである バソプレシンの分泌低下によって引き起こされ、激しい喉の渇きと、脱水症状につながる可能性がある非常に薄い尿（多尿）の過剰分泌を引き起こします。バソプレシンは視床下部で産生され、下垂体茎を通って下垂体後葉に蓄えられ、そこから血流に分泌されます。^[23]

下垂体は脳に近接しているため、浸潤性腺腫は硬膜、頭蓋骨、または蝶形骨に浸潤する可能性があります。^[24]

下垂体前葉腺腫は、30,000人に1人が罹患する稀な遺伝性内分泌症候群である多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1）の主要な臨床的特徴である。MENは、内分泌系のさまざまな腺に良性または悪性の腫瘍のさまざまな組み合わせを引き起こし、または腫瘍を形成せずに腺が肥大する原因となることがある。MEN1は、副甲状腺、膵島細胞、および下垂体前葉によく発症する。MEN1は、顔面血管線維腫、コラーゲン腫、脂肪腫、髄膜腫、上衣腫、および平滑筋腫などの非内分泌腫瘍を引き起こすこともある。MEN1患者の約25％が下垂体腺腫を発症する。^{[25] [26]}

カーニー複合体（CNC）は、 LAMB症候群^[27]やNAME症候群^[27]としても知られ、心臓と皮膚の粘液腫、皮膚の色素沈着過剰（黒子症）、および内分泌過活動からなる常染色体優性疾患であり、カーニー三徴とは異なります。^{[28] [29]}心臓粘液腫の約7％がカーニー複合体に関連しています。^[30] CNC患者は成長ホルモン（GH）産生下垂体腫瘍を発症し、場合によってはこれらの同じ腫瘍がプロラクチンも分泌します。しかし、孤立性のプロラクチノーマや他のタイプの下垂体腫瘍は存在しません。CNC患者の中には、下垂体が過形成領域を特徴とし、その過形成はおそらくGH産生腺腫の形成に先行すると考えられます。^[31]

家族性孤立性下垂体腺腫（FIPA）は、常染色体優性遺伝を示し、下垂体腺腫のみを患う2人以上の血縁患者の存在を特徴とする疾患を識別するために使用される用語であり、多発性内分泌腫瘍症1型（MEN-1）、カーニー複合体、およびアリール炭化水素受容体相互作用タンパク質（AIP）遺伝子の変異で発生するその他の関連症状はありません。^{[32] [33] [34]} FIPAは、ベルギーのリエージュのAlbert Beckersグループによって限られた家族コホートで最初に記述されました。^[35]その後、FIPAは64家族を対象とした多施設国際研究で完全に特徴付けられました。^[33] FIPA家系は、同質で家族全員に同じタイプの下垂体腺腫がある家系（例えば、先端巨大症のみ、プロラクチノーマのみなど）と、異質なFIPA家系に分けられ、家族全員に異なる下垂体腺腫がある可能性がある。^[36]

FIPAには、AH受容体相互作用タンパク質（AIP）遺伝子の変異^[37]と、X連鎖性先端巨大症（X-LAG）症候群も引き起こすGPR101^{遺伝子を含む染色体Xq26.3の重複という2つの遺伝的原因が知られています。 [38]} FIPA家系の約15～20％は生殖細胞系列AIP遺伝子の変異または欠失を保っており、この疾患は不完全浸透の常染色体優性遺伝として発症するため、AIP変異キャリアの約20％が下垂体腺腫を発症します。^[36] AIP変異関連下垂体腺腫（FIPAとして現れるか、個別の非家族性症例として現れる）は通常、成長ホルモン分泌（先端巨大症）またはプロラクチン分泌（プロラクチノーマ）腺腫であり、大きく（マクロ腺腫）、小児、青年、若年成人によく見られます。デイリーらは、AIP変異を伴う先端巨大症の症例は、 AIP変異を伴わない先端巨大症の症例より約20年前に発生し、これらの腫瘍は大きく、比較的治療抵抗性であることを示した。^[39]発症 年齢が若いため、AIP変異は下垂体性巨人症の最も一般的な遺伝的原因である（症例の29％）。^[40]

X-LAGは、幼少期に発症する下垂体腫瘍/過形成の稀な症候群であり、成長ホルモン過剰と重度の過成長および下垂体性巨人症を引き起こす。^{[38] [41]} 現在までに、X-LAGのFIPA家系が3家系報告されており、その全てにおいて、染色体Xq26.3重複が罹患母親から罹患息子に受け継がれていた。^{[41] [38]} 非常に若年発症の下垂体性巨人症の疾患特性は、適切に治療しないと重度の過成長につながる。歴史上最も背が高かった人々の多く（例：ロバート・パーシング・ワドロー、サンディ・アレン、アンドレ・ルシモフ（アンドレ・ザ・ジャイアント）、ゼン・ジンリアン）は、X-LAG症候群の患者と類似した病歴を持っていた。^[42]遺伝的原因が判明している歴史上最も背が高かった人物は、骨格の遺伝子検査でX-LAGであることが判明したユリウス・コッホ（ジャイアント・コンスタンティン） である。 ^[43] X-LAGはこれまでのところ浸透率100%（Xq26.3重複を伴うすべての罹患者が罹患し、主に女性に発症）である。^{[38] X-LAGの孤立性非家族性症例は、} GPR101 を含む染色体Xq26.3の体質的重複、または孤立性男性患者の場合は重複のモザイク（少数の細胞に存在）のいずれかである可能性がある。^{[44] X-LAGは}下垂体性巨人症 の症例の約10%を引き起こす。^[40]

下垂体または下垂体は、しばしば人体の「マスター腺」と呼ばれます。視床下部-下垂体軸の一部であり、循環系へのさまざまなホルモンの分泌を介して体の内分泌機能のほとんどを制御します。下垂体は、脳の下の蝶形骨の窪み（窩）にあり、トルコ鞍として知られています。解剖学的および機能的に脳につながっていますが、下垂体^[45]は血液脳関門の外側にあります。横隔膜によってくも膜下腔から隔てられているため、くも膜、ひいては脳脊髄液はトルコ鞍に入ることができません。^[要出典]

下垂体は前葉（下垂体の容積の3分の2を占める）と後葉（容積の3分の1を占める）の2つの葉に分かれており、それらは中間部によって区切られている。^[8]

下垂体の後葉（神経葉または神経下垂体）は、その名前にもかかわらず、本当の意味での腺ではありません。後葉には、下垂体茎を介して接続された視床下部から伸びるニューロンの軸索が含まれています。視床下部の視索上核と室傍核のニューロンによって生成されるホルモンであるバソプレシンとオキシトシンは、後葉に蓄えられ、葉内の軸索終末（樹状突起）から放出されます。 ^[46]

下垂体の前葉（腺下垂体）は、甲状腺刺激ホルモン（TSH）、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、卵胞刺激ホルモン（ FSH） 、黄体形成ホルモン（LH）、成長ホルモン（GH）、プロラクチン（PRL）の6つの異なるホルモンを産生・分泌する真の腺である。^[47]

下垂体腺腫の診断は、上記に示した一連の関連症状によって下されるか、少なくとも疑われる。^[9]

鑑別診断には下垂体結核腫が含まれ、特に発展途上国や免疫不全患者に多く見られます。^[48]診断はホルモンレベルの検査と下垂体の放射線画像（CTスキャンやMRIなど）によって確定されます。^[要出典]

下垂体腺腫は内分泌腫瘍としても脳腫瘍としても分類されますが、一部の患者グループは脳腫瘍と呼ぶことを好みません。^{[49] [50] [51] [52]下垂体腺腫は}解剖学的、組織学的、機能的基準に基づいて分類されます。^[53]

• 解剖学的には、下垂体腫瘍は放射線学的所見に基づいて大きさによって分類され、微小腺腫（10 mm未満）または大腺腫（10 mm以上）のいずれかになります。

放射線解剖学的所見に基づく分類では、腺腫は4つのグレード（I～IV）のいずれかに分類される。^[54]

ステージ I: 鞍拡張を伴わない微小腺腫 (<1 cm)。

ステージ II: 巨大腺腫（1 cm 以上）であり、鞍上部に広がる場合があります。

ステージ III: 拡大および底部浸潤または鞍上部への伸展を伴う大腺腫。

ステージIV：鞍の破壊。

• 組織学的分類では、ホルモン産生の観点から腫瘍の免疫組織学的特徴付けを利用する。^[53] 歴史的には、腫瘍はヘマトキシリンとエオシンの染色性の有無に基づいて、好塩基性、好酸性、または嫌色性に分類されていた。この分類は使用されなくなり、腫瘍が分泌するホルモンの種類に基づく分類が好まれるようになった。腺腫の約20～25％は、容易に識別できる活性ホルモンを分泌しない（「非機能性腫瘍」）が、それでも「嫌色性」と呼ばれることがある。^[要出典]
• 機能分類は、血清ホルモン濃度と免疫組織化学染色によって検出される下垂体組織細胞ホルモン分泌によって決定される腫瘍の内分泌活動に基づいています。^[55]「ホルモン産生症例の割合」の値は、下垂体腫瘍の全症例と比較した、各腫瘍タイプの各関連ホルモンを産生する腺腫の割合であり、予想されるホルモンの分泌がない頻度が小さいか大きいため、各腫瘍タイプの割合と直接相関しません^{。したがって}、非分泌性腺腫は、ヌル細胞腺腫または非分泌性のままであるより^特異的な腺腫のいずれかである可能性があります。 ^{[引用が必要]}
• 下表に記載されている下垂体腺癌のいずれのタイプも、病理の欄に記載されている分泌ホルモンの全身的影響に加えて、局所的な拡大による圧迫症状を引き起こす可能性があります。^{[引用が必要]}
• ヌル細胞腺腫は定義上ホルモンを分泌しないが、下垂体茎に圧迫効果（茎効果）を引き起こすことが多い。これにより、視床下部から下垂体前葉に到達するドーパミンのレベルが低下する。ドーパミンはプロラクチン分泌を抑制する効果を発揮する。この抑制効果がなくなるとプロラクチンレベルが上昇し、ヌル細胞腺腫ではプロラクチンレベルが上昇することが多い。これにより性腺機能低下症の症状が現れる。^[15]

• 
  好酸性細胞質を示す成長ホルモン分泌細胞下垂体腺腫
• 
  サイレント性ゴナドトロピン下垂体腺腫。この場合、好酸球性である（通常の好塩基性ゴナドトロピン細胞とは対照的）
• 
  真性ヌル細胞腺腫は、典型的には均一で軽度異型の細胞と、嫌色素性の細胞質から構成されています。この症例は、ゴナドトロピン腺腫に似た乳頭構造をしています。^[59]

下垂体偶発腫は、偶発的な発見として特徴付けられる下垂体腫瘍である。これらは、頭部外傷の疑いなどの無関係な病状の評価、癌の進行段階、またはめまいや頭痛などの非特異的症状の評価において行われるコンピュータ断層撮影（CT）または磁気共鳴画像（MRI）によって発見されることが多い。剖検で発見されることは珍しくない。メタ分析によると、死後研究では平均16.7％に腺腫が見つかり、そのほとんどは微小腺腫（<10mm）であり、巨大腺腫は死亡者のわずか0.16％から0.2％を占めた。^{[2]非分泌性、非浸潤性の下垂体微小腺腫は、文字通りにも}臨床的にも良性であると一般に考えられているが、入手可能な研究の2011年のメタ分析では、当時、この主張を裏付ける質の低い研究がわずかしかなかったことが示された。^[3]

2011年4月に内分泌学会（専門の国際医療団体）が臨床内分泌学・代謝学ジャーナルに発表した臨床診療ガイドラインでは、下垂体偶発腫の患者全員に、詳細な病歴聴取と身体検査、ホルモン分泌過多と下垂体機能低下症のスクリーニングのための臨床検査を受けることを推奨している。病変が視神経や視交叉に近接している場合は、視野検査を行うべきである。外科的切除を必要としない偶発腫の患者については、フォローアップの臨床評価と神経画像検査を行うとともに、視神経や視交叉に接したり圧迫したりする偶発腫のフォローアップ視野検査、マクロ偶発腫のフォローアップ内分泌検査を行うべきである。^[60]

異所性（異常な場所で発生する）下垂体腺腫は、トルコ鞍の外側に発生するまれなタイプの腫瘍であり、最もよく見られるのは蝶形骨洞、^[61]鞍上部、鼻咽頭、海綿静脈洞です。^[62]

下垂体に転移する癌はまれであり、典型的には高齢者に見られ、 ^{[63] [64]}肺癌と乳癌が最も多く見られます。^[65]乳癌患者では、下垂体への転移は約6～8％の症例で発生します。^[66]

症状のある下垂体転移は報告された症例のわずか7％を占める。症状のある患者では尿崩症がよく発生し、その割合は約29～71％である。その他のよく報告される症状としては、下垂体前葉機能不全、視野欠損、頭痛・疼痛、眼筋麻痺などがある。^[67]

治療の選択肢は腫瘍の種類と大きさによって異なります。

• プロラクチノーマ（微小腺腫および巨大腺腫）は、第一選択治療としてカベルゴリンまたはブロモクリプチン（ともにドパミン作動薬）で治療されることが最も多い^{。 [68]}薬物療法は通常、腫瘍サイズを効果的に縮小し、症状を緩和する。 ^{[68]下垂体腺腫の場合も、サイズの増加や近傍の構造への腫瘤効果を検出するために、連続画像検査（通常は}MRI ） が行われる。薬物療法が奏効しない場合、第2の選択肢は通常、経蝶形骨洞下垂体手術である。 ^[68]第3選択治療は、腫瘍を縮小させるための放射線療法、陽子線治療である。 ^[68]
• 甲状腺刺激ホルモン腫は、第一選択治療として経蝶形骨洞下垂体手術で治療されます。^[68]薬物療法は第二選択治療であり、甲状腺刺激ホルモン腫はオクトレオチドやランレオチドなどのソマトスタチン受容体リガンドによる治療に反応します。^[68]甲状腺刺激ホルモン腫の患者では、ソマトスタチン受容体リガンドによる治療により、80～90%の患者で甲状腺ホルモンレベルが正常化し、42%の患者で腫瘍サイズが減少しました。^[68]
• 成長ホルモン分泌腺腫は、先端巨大症の症状がある場合、主に経蝶形骨洞下垂体手術で治療されます。^[68] 2 次治療戦略 (手術後に持続性または再発性の腫瘤または症状がある場合に使用できます) では、長時間作用型ソマトスタチン類似体であるオクトレオチドまたはランレオチドなどの薬物療法を使用します。これらのソマトスタチン受容体類似体は、成長ホルモンの分泌を阻害します。^[68]研究では、腫瘍の質量を減らし、成長ホルモンとインスリン様成長因子 1 ( IGF-1 ) のレベルを低下させるのに約 50～55% の効果があることがわかりました。^[15]成長ホルモン受容体拮抗薬ペグビソマントも成長ホルモン分泌腺腫の治療に使用されます。ペグビソマントは成長ホルモンの作用を阻害します。単独療法として使用することも、ソマトスタチン類似体と併用することもできます。^[69]
• 副腎皮質刺激ホルモン腫は、主に経蝶形骨洞下垂体手術で治療され、特にクッシング症候群の徴候や症状がある場合はそのように行われます。^[68]薬物療法は第2選択薬であり、コルチゾールの産生を減少させるステロイド生成阻害剤（ケトコナゾール、メチラポン、オシロドロスタット、エトミデート、ミトタン）、ソマトスタチン受容体リガンドのパシレオチドやドパミン作動薬のカベルゴリンなどの下垂体遮断薬、またはグルココルチコイド受容体拮抗薬のミフェプリストンが含まれます。^[68]これらの薬剤は相乗効果を得るために併用することができます。薬物療法は、副腎皮質刺激ホルモン腫に対する放射線療法と併用されることがよくあります。^[68]
• 下垂体腫瘍の一般的な治療法は手術です。通常の治療法は経蝶形骨洞腺摘出術で、脳や視神経に影響を与えることなく腫瘍を取り除くことができます。^[70]
• 放射線は下垂体腺腫の治療にも使用されます。例としては、外部放射線療法または陽子線放射線療法、定位放射線手術などがあります。下垂体腺腫の外部放射線療法は腫瘍の成長を数年間止めることができますが、ほとんどの患者では10年以内に下垂体不全を発症し、生涯にわたるホルモン補充が必要になります。^[15]下垂体腺腫の放射線療法は、脳血管疾患による死亡率の4倍の増加と関連しています。^{[15]放射線療法を受けた人の17%に下垂体}機能低下症が発生したため、放射線療法後は生涯にわたって下垂体ホルモンをモニタリングすることが推奨されています。^[68]

• 下垂体疾患

ウィキメディア・コモンズには、下垂体腺腫に関連するメディアがあります。

• Cancer.gov: 下垂体腫瘍