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自閉症のメカニズムは、自閉症の症状を引き起こしたり、それに寄与したりすると考えられている分子および細胞プロセスです。さまざまな自閉症の特徴を説明するために、複数のプロセスが仮説として立てられています。これらの仮説には、シナプス構造と機能の欠陥[ 1 ] [ 2 ]、シナプス可塑性の低下[ 3 ] 、神経回路機能の障害、腸脳軸の恒常性異常[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] 、神経炎症[ 7 ]、および脳構造または接続性の変化[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]が含まれます。自閉症の症状は、脳システムの成熟に関連した変化に起因します[ 9 ] 。自閉症のメカニズムは、脳構造とプロセスの病態生理学と、脳構造と行動の間の神経心理学的関連性という2つの主要な領域に分けられ、さまざまな自閉症行動に関連する複数の病態生理学があります[ 10 ] 。
腸脳軸の異常が自閉症の一因となっている可能性を示唆する証拠がある。[ 6 ] [ 4 ]研究では、免疫系、胃腸の炎症、自律神経系の機能障害、腸内細菌叢の変化、食事代謝物が脳の神経炎症や機能障害の一因となっている可能性があると提唱されている。[ 5 ]さらに、腸神経系の異常は、腸からの疾患経路が脳に影響を与えることを可能にすることで、神経疾患に関与している可能性がある。[ 5 ]
シナプス機能障害も自閉症に関与しているようで、いくつかの変異は細胞接着に関わるシナプス経路を阻害している。[ 2 ]催奇形物質が初期発達段階に影響を与えるという証拠があり、自閉症は非常に早期、おそらく受精後最初の8週間以内に発症することを示唆している。[ 12 ]
神経解剖学的研究は、自閉症では神経細胞の異常な成長と刈り込みが起こり、脳の一部領域が拡大し、他の領域が縮小する可能性があることを示唆している。[ 13 ]機能的神経画像研究では、自閉症者の心の理論課題中に体性感覚皮質の活動が低下していることが示されており、自閉症の行動的症状の根底にある可能性のあるグルタミン酸やγ-アミノ酪酸などの神経伝達物質の潜在的な不均衡が強調されている。[ 14 ]
アルツハイマー病やパーキンソン病のように、罹患したすべての人に観察できる明確な分子的特徴を持つ脳疾患とは異なり、自閉症には分子レベル、細胞レベル、またはシステムレベルで統一的なメカニズムがありません。自閉症スペクトラムは、いくつかの共通の分子経路に収束する少数の疾患群から構成されている場合もあれば、多様なメカニズムを持つ多数の疾患群である場合もあります。[ 16 ]自閉症は、多くの、またはすべての機能的な脳システムに影響を与える発達要因から生じるようです。[ 17 ]いくつかの要因は、最終的な産物ではなく、脳の発達のタイミングを乱す可能性があります。[ 15 ]
以下に、特定の個人における自閉症の原因となる遺伝子変異や突然変異の種類に関わらず、ASD患者の脳における分子レベルおよび細胞レベルでの特徴的な所見をいくつか示します。
神経解剖学的研究と自閉症と催奇形物質との関連性から、自閉症は受胎直後の脳の発達に影響を与えることが強く示唆されている。[ 12 ]この異常は、環境要因によって大きく影響を受ける脳内の病理学的イベントの連鎖を引き起こすようである。[ 20 ]出生直後、自閉症児の脳は通常よりも速く成長する傾向があり、その後、小児期には正常または比較的遅い成長が続く。[ 21 ]自閉症児全員に早期の脳の過成長が起こるかどうかは不明である。これは、社会的認知や言語発達などの高度な認知機能に関連する前頭葉と側頭葉で最も顕著であるようである。[ 22 ]病理的な早期過成長の細胞および分子基盤に関する仮説には、主要な脳領域で局所的な過剰接続を引き起こすニューロンの過剰[ 21 ]、および妊娠初期のニューロン移動の障害[ 23 ] [ 24 ]が含まれる。
自閉症では、ニューレキシン-ニューロリギン細胞接着シグナル伝達の障害[ 25 ]またはシナプスタンパク質の合成の調節異常[ 26 ] [ 27 ]により、シナプスおよび樹状突起スパインの成長が阻害される可能性がある。シナプス発達の障害はてんかんにも寄与する可能性があり、これが2つの疾患が関連している理由を説明するかもしれない[ 28 ] 。研究では、自閉症では興奮性-抑制性ネットワークのバランスが崩れている可能性があることが示唆されている[ 24 ] 。
セロトニン、ドーパミン、グルタミン酸などの神経伝達物質は自閉症に関与していると考えられている。[ 1 ]自閉症の最も一般的な遺伝的原因である脆弱X症候群は、グループI代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）の機能不全と関連しており、一部の研究者は自閉症におけるその潜在的な役割を考察している。[ 29 ]
自閉症の低接続理論では、自閉症者は高レベルの神経接続が少なく、全体的な同期も少なく、低レベルのプロセスが過剰である傾向があるとされています。[ 31 ]機能的接続性の研究では、自閉症者の脳で低接続と高接続の両方が見つかっています。[ 32 ]低接続は、半球間（例えば、脳梁のニューロン密度が低い）[ 33 ]および皮質間機能的接続でよく見られます。[ 34 ]いくつかの研究では、大脳皮質 の局所的な過剰接続と、前頭葉と皮質の残りの部分との間の弱い機能的接続が見つかっています。 [ 35 ]異常なデフォルトモードネットワーク（タスク否定）接続がしばしば観察されます。タスク否定ネットワークの活性化とタスク肯定ネットワークの活性化（背側注意ネットワークと顕著性ネットワークで構成される）の切り替えは効率が悪い可能性があり、自己参照的思考の障害を反映している可能性があります。[ 36 ]脳の機能低下や異常な活性化といったパターンは、脳が社会的タスクを実行しているか非社会的タスクを実行しているかによって異なる可能性がある。[ 37 ]
いくつかの研究では、自閉症は連合皮質の障害であると示唆されている。[ 38 ]注意、聴覚および視覚刺激への方向付け、新規性検出、言語および顔処理、情報貯蔵に関する事象関連電位は、自閉症者では変化しており、いくつかの研究では非社会的刺激への嗜好が見つかっている。[ 39 ]脳磁図研究では、自閉症児の聴覚信号の処理の遅延が観察されている。[ 40 ]
自閉症のミラーニューロンシステム（MNS）理論は、MNSの発達障害が自閉症者の他者を模倣する能力を損ない、社会的障害やコミュニケーション困難といった自閉症の中核的特徴につながると仮説を立てています。動物では、動物が行動を実行したり、他の動物が同じ行動を実行するのを観察したりすると、MNSが活性化します。MNSは、他者の行動、意図、感情を身体でシミュレーションすることによって、他者の行動をモデル化することを可能にすることで、個人が他者を理解するのに貢献する可能性があります。[ 41 ] [ 42 ]いくつかの研究では、ASDの個人のMNS領域における構造的異常、ASDの個人の模倣の中核回路の活性化の遅延、ASDの子供におけるMNS活動の低下と症候群の重症度との相関関係を示すことで、この仮説を検証しています。[ 43 ]しかし、自閉症の人はMNS以外の多くの回路でも異常な脳活動を示しており[ 44 ]、MNS理論では目標や対象を伴う模倣課題における自閉症児の正常なパフォーマンスを説明できない。[ 45 ]
一般的なコピー数多型との関連性から、自閉症と統合失調症のメカニズムに類似性があることが示唆されている。16p11.2、16p13.1、22p11、22q13などの遺伝子座では、欠失は自閉症と関連しているが、重複は統合失調症と関連している。逆に、1q21.1と22p11.2の重複は自閉症と関連しており、欠失は統合失調症と関連している。[ 46 ]
ASD の人は、右半球に比べて左半球で情報を優先的に処理する傾向があることが観察されています。左半球は詳細に関連する情報の処理に関連しており、右半球はパターン認識に不可欠な、より全体的で統合的な意味での情報の処理に関連しています。たとえば、顔認識などの視覚情報は通常、入力された感覚信号からのすべての情報を統合する傾向がある右半球で処理されますが、ASD の脳は視覚情報を優先的に左半球で処理し、顔の全体的な構成よりも顔の局所的な詳細に関する情報が処理される傾向があります。この左半球優位性は、顔認識と空間スキルの両方に悪影響を及ぼします。[ 33 ] [ 47 ]
免疫系は自閉症において重要な役割を果たしていると考えられています。研究者らは、自閉症の子どもは炎症性サイトカインの増加やミクログリアの著しい活性化によって示されるように、末梢および中枢免疫系の両方の炎症を起こしていることを発見しました。[ 48 ] [ 49 ] [ 7 ]異常な免疫機能のバイオマーカーは、社会的相互作用やコミュニケーションの欠陥など、自閉症の中核的特徴に特徴的な行動の障害の増加とも関連付けられています。[ 49 ]免疫系と神経系の相互作用は、生命の胚発生段階の早い時期に始まり、神経発達の成功はバランスのとれた免疫応答に依存しています。環境毒性物質や感染症などによる妊娠中の母親の免疫系の活性化は、脳の発達の障害を引き起こすことによって自閉症の原因となる可能性があると考えられています。[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]これは、妊娠中の感染症が自閉症のリスク増加と関連していることを発見した最近の研究によって裏付けられています。[ 53 ] [ 54 ]
腸脳軸の異常は、セロトニンシグナル伝達障害や炎症を介して関与している可能性があるという証拠もある。 [ 6 ] 2015年のレビューでは、免疫調節異常、胃腸炎症、自律神経系の機能不全、腸内細菌叢の変化、食物代謝物が脳の神経炎症や機能障害を引き起こす可能性があると提唱された。[ 4 ] 2016年のレビューでは、腸管神経系の異常が自閉症などの神経疾患に関与している可能性があると結論付けられた。[ 5 ]
自閉症で観察される神経細胞の過剰増殖は、いくつかの成長ホルモンの増加[ 55 ]または成長因子受容体の調節障害によって引き起こされる可能性があることを示唆するデータもある。いくつかの先天性代謝異常は自閉症と関連しているが、おそらく症例の5%未満を占めるにすぎない[ 56 ]。ただし、その発生頻度は近親婚のレベルによって国際的に異なり[ 57 ]、独自の表現型を示すと考えられている。医学的証拠は、自閉症患者はグルタチオン依存性酸化還元代謝の異常[ 58 ] 、ミトコンドリア障害、グルコース6リン酸欠乏症、フェニルケトン尿症、プロピオン酸血症などの他の代謝異常を示すことが多いことを示している。[ 57 ] [ 59 ]これらの代謝障害を引き起こす遺伝的要因とエピジェネティック要因、および自閉症との共通点は、代謝障害患者における自閉症の併発率が高い理由の潜在的な理由と考えられています。自閉症に関与する代謝障害の多くは、学習障害やその他の行動および神経精神医学的問題、特に緊張病（緊張型自閉症も参照）、精神病（統合失調症および自閉症も参照）、およびうつ病とも高い併発率を共有しています。[ 57 ]
自閉症患者の脳には異常な接続性が見られ、これらの異常の程度は自閉症の重症度と直接相関している。自閉症患者に見られる異常な接続パターンは以下のとおりである。[ 33 ] [ 18 ]
自閉症患者の46%から84%は、逆流、下痢、便秘、炎症性腸疾患、食物アレルギーなどの胃腸関連の問題を抱えています。[ 60 ]自閉症患者の腸内細菌の構成は非自閉症患者とは異なることが観察されており、腸内細菌が炎症状態を誘発することによってASDの発達に影響を与えるという疑問が生じています。[ 61 ]以下に、腸内細菌と異常な免疫反応が脳の発達に与える影響に関する研究結果をいくつか示します。[ 61 ]
他者との関わりに関わる複数の個別の脳領域と、それらの領域間のネットワークは、「社会的脳」という概念の下でまとめて議論されてきた。2012年現在自閉症スペクトラムは、特定の領域やネットワークの問題ではなく、これらの領域やネットワーク間の相互接続の問題に関連している可能性が高いというコンセンサスがある。[ 62 ]
側頭葉の機能は、受容言語、社会的認知、共同注意、動作観察、共感など、ASD の人に見られる多くの欠陥に関連しています。側頭葉には、顔の処理を媒介する可能性のある上側頭溝と紡錘状顔領域も含まれています。上側頭溝の機能不全が、自閉症の特徴である社会的欠陥の根底にあると主張されています。神経定型発達の人と比較して、高機能自閉症の人は、顔の写真を見たときに紡錘状顔領域の活動が低下していることがわかりました。[ 63 ]
ASDは、広範囲の身体システムに障害を引き起こす可能性のある基本的な細胞異常であるミトコンドリア病と関連している可能性がある。 [ 64 ] 2012年のメタアナリシス研究やその他の集団研究では、自閉症児の約5%が古典的なミトコンドリア機能障害の基準を満たしていることが示されている。[ 65 ] ASDとミトコンドリア病の両方を持つ子供のうち、ミトコンドリアDNA異常を示すのはわずか23%であることを考えると、このミトコンドリア病が発生する理由は不明である。 [ 65 ]
セロトニンは神経系の主要な神経伝達物質であり、新しいニューロンの形成（神経新生）、ニューロン間の新しい接続の形成（シナプス形成）、シナプスの再構築、ニューロンの生存と移動に寄与しており、発達中の脳に必要なプロセスであり、成人の脳での学習にも必要なプロセスもあります。ASD 患者の 45% で血中セロトニン濃度の上昇が認められています。[ 18 ]また、ASD 患者ではセロトニントランスポーターの異常も認められています。発達中の脳におけるセロトニン活性の増加が ASD の発症を促進する可能性があるという仮説が立てられており、妊娠中の母親による選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI) の使用と、出生前環境で SSRI に曝露された子供の ASD の発症との間には、8 つの研究のうち 6 つの研究で関連性が認められています。[ 66 ]
この研究では、これらの研究に見られるバイアスのために、SSRIがASDのリスク増加の原因であると断定することはできず、著者らはより決定的な、より適切に実施された研究を求めた。[ 67 ]その後、適応による交絡が起こりやすいことが示された。[ 68 ]しかし、SSRIはASDの症状を軽減し、一部のASD患者の脳の発達にさえ良い影響を与える可能性があるという仮説も立てられている。[ 18 ]
NMDA受容体機能の低下は、社会的交流の低下、運動過多、自傷行為、プレパルス抑制（PPI）欠損、感覚過敏などと関連付けられています。結果は、NMDA調節異常がASDの中核症状に寄与する可能性があることを示唆しています。[ 69 ]
いくつかの証拠から、 ASD では葉酸代謝の異常が示唆されている。これらの異常は、5-メチルテトラヒドロ葉酸の産生低下、葉酸代謝産物の産生変化、血液脳関門およびニューロンにおける葉酸輸送の低下につながる可能性がある。[ 70 ] ASD に関連する葉酸代謝の最も重要な異常は、 α 葉酸受容体 (FRα) に対する自己抗体である可能性がある。これらの自己抗体は、脳葉酸欠乏症と関連付けられている。自己抗体は FRα に結合し、その機能を大きく損なう可能性がある。[ 71 ] [ 72 ]
2013年に発表されたある研究では、ASDの子供93人のうち、FRα阻害抗体と結合抗体がそれぞれ60%と44%陽性であったと報告されています。この高い抗FRα自己抗体陽性率は、ASDの子供75人と非自閉症の「対照群」30人を比較したRamaekersらによって確認されました。これらの対照群は発達遅延はあるもののASDではない子供たちでした。FRα阻害自己抗体はASDの子供の47%で陽性でしたが、ASDではない子供のわずか3%で陽性でした。[ 73 ]この研究の著者（RE Frye、JM Sequeira、EV Quadros、SJ James、DA Rossignol）は、同様の結果を示したFRα自己抗体に関する他の研究にも貢献していますが、出版社からは利益相反があるとみなされています。[ 74 ]
ASDと脳葉酸欠乏症の多くの子供たちは、葉酸を摂取すると臨床状態が著しく改善する。[ 71 ]
脳葉酸欠乏症と神経学的欠損を伴う低機能自閉症の5人の子供のうち、1人の子供では葉酸の使用によりASD症状が完全に軽減し、他の2人の子供ではコミュニケーションが大幅に改善したことがわかりました。[ 75 ] [ 76 ] [ 77 ]
グルタチオン依存性酸化還元代謝の不均衡は、自閉症スペクトラム障害（ASD）と関連していることが示されています。[ 58 ]グルタチオン合成と細胞内酸化還元バランスは、葉酸代謝とメチル化に関連しており、これらの代謝経路もASDで異常であることが示されています。これらの代謝異常は、遺伝的、エピジェネティック、ミトコンドリア異常、およびASDに関連する環境要因と密接に関連するTSAの明確なエンドフェノタイプを定義します。 [ 58 ]グルタチオンは、抗酸化ストレスシステムを改善することにより、酸化ストレスと神経炎症に対する神経保護に関与しています。
自閉症児では、グルタチオン代謝が改善されることが研究で示されている。[ 78 ]
興味深いことに、最近のDBPC研究では、グルタチオン前駆体サプリメントであるN-アセチル-1-システインがASDに関連する症状や行動の改善に効果的であることが示されています。[ 81 ]しかし、これらの研究ではグルタチオンは測定されていませんでした。
小規模、中規模、大規模のDPBC試験および小規模・中規模の非盲検臨床試験では、ASD児の酸化ストレスに対する新しい治療法が、ASDのベースライン症状、睡眠、消化器症状、多動性、発作、親の印象、感覚および運動症状の改善と関連していることが示されています。これらの新しい治療法には、N-アセチル-L-システイン、メチルコバラミン（経口葉酸併用または非併用）、ビタミンC、および抗酸化物質、酵素Q10、ビタミンB群を含むビタミン・ミネラルサプリメントが含まれます。
カルノシンをはじめとする抗酸化作用を持つ他のいくつかの治療法も、ASDの行動を著しく改善することが報告されており、酸化ストレスの治療がASD児にとって有益である可能性が示唆されている。また、多くの抗酸化物質はミトコンドリア機能の改善にも役立つことから、抗酸化物質による臨床的改善は、酸化ストレスの軽減とミトコンドリア機能の改善を通じて起こる可能性があると考えられる。
これらの治療法の中には、気管支痙攣などの深刻な副作用が頻繁に起こるものもある。[ 75 ] [ 76 ] [ 77 ]
自閉症者の脳と行動の関連性を説明するために、大きく分けて2種類の認知理論が提唱されている。
社会的認知理論は、社会的認知の欠陥に焦点を当てています。サイモン・バロン＝コーエンの共感・体系化理論は、自閉症者は脳内の出来事を処理するための内部的な操作規則を発達させることで体系化することはできるが、他者によって生成された出来事を処理することで共感することは効果的ではないと仮定しています。その拡張である極端な男性脳理論は、自閉症は男性脳の極端なケースであり、心理測定学的には体系化が共感よりも優れている個人として定義されると仮定しています。[ 82 ]これらの理論は、自閉症の行動は自分自身や他者に精神状態を帰属させることができないことから生じると仮定するバロン＝コーエンの以前の心の理論アプローチとある程度関連しています。心の理論仮説は、他者の動機について推論するサリー・アンテストに対する自閉症児の非定型的な反応によって裏付けられており、[ 82 ]『病態生理学』で説明されている自閉症のミラーニューロンシステム理論は、この仮説によく対応しています。[ 43 ]しかし、ほとんどの研究では、自閉症者が他人の基本的な意図や目標を理解する能力に障害があるという証拠は見つかっていません。むしろ、データは、より複雑な社会的感情を理解したり、他人の視点を考慮したりすることに障害があることを示唆しています。[ 83 ]
非社会的認知理論は、ワーキングメモリ、計画、抑制などの実行機能といった、非社会的または一般的な処理に焦点を当てています。ケンワージーはレビューの中で、「実行機能障害が自閉症の原因因子であるという主張は議論の余地がある」と述べていますが、「実行機能障害が自閉症の人に見られる社会的および認知的欠陥に役割を果たしていることは明らかである」とも述べています。[ 84 ]眼球運動課題などのコア実行プロセスのテストでは、児童期後期から青年期にかけて改善が見られますが、パフォーマンスは典型的な成人レベルには達しません。[ 85 ]この理論の強みは、常同行動と狭い興味を予測できることです。[ 86 ]弱みは、実行機能の測定が難しいこと[ 84 ]と、自閉症の幼児では実行機能の欠陥が見つかっていないことです。[ 87 ]
弱い中心的一貫性理論は、全体像を把握する能力が限られていることが、自閉症の中枢障害の根底にあると仮説を立てています。この理論の強みの1つは、自閉症者の特別な才能やパフォーマンスのピークを予測できることです。 [ 88 ]別の理論である知覚機能の強化は、自閉症者の局所指向的知覚操作の優位性に焦点を当てています。[ 89 ]さらに別の理論である単調性理論は、自閉症は異なる認知スタイルに起因し、他の刺激を排除して注意と処理リソースを集中させる傾向があると提唱しています。[ 90 ]これらの理論は、自閉症の低連結性理論とよく一致しています。
単一の理論だけでは満足のいく説明はできません。社会的認知理論は自閉症の硬直的で反復的な行動をうまく説明できず、非社会的理論のほとんどは自閉症の社会的障害やコミュニケーションの困難さを説明するのに苦労しています。[ 91 ]複数の欠陥に基づく複合理論の方がより有用である可能性があります。[ 92 ]
胃腸障害は ASD の子供に有意に多く見られ、46% ～ 84% に発生します。