グリコーゲン蓄積症1型

低血糖（低血糖症）は、GSD IaとGSD Ibの両方に共通する主要な臨床症状であり、多くの場合、この疾患の初期診断のきっかけとなります。胎児期には、胎盤を介して移行する母体のグルコースによって低血糖症は予防されます。しかし、出生後は、肝臓に貯蔵されたグリコーゲンから血糖値を維持できないため、授乳後1～2時間以内に測定可能な低血糖症を引き起こします。出生後に適切な食事療法を行わないと、低血糖症が長引くと、新生児期に原発性呼吸窮迫症候群やケトアシドーシスを引き起こす可能性のある突然の乳酸アシドーシスにつながることがよくあります。

GSD Iにおける低血糖の神経学的症状は、他の疾患に比べて軽度です。GSD Iの患者は、急性低血糖ではなく、持続的な軽度の低血糖を経験します。神経学的症状が現れる可能性が低いのは、脳が軽度の低血糖に慣れているためです。血糖値が低下すると、脳は乳酸などの代替燃料を利用するように適応します。乳児期におけるこうした緩やかな代謝適応により、診断前に意識喪失や痙攣などの重篤な症状が現れることは稀です。

生後数週間は、GSD I の診断を受けていない乳児は、授乳の合間に持続的な低血糖と代償性乳酸アシドーシスを症状なく耐えることができます。炭水化物を継続的に摂取しない場合、乳児の血糖値は通常 25 ～ 50  mg/dL (1.4 ～ 2.8  mmol/L) になります。経口炭水化物を継続的に摂取しないまま数週間から数か月が経過すると、乳児は低血糖と乳酸アシドーシスの明らかな症状を示すようになります。乳児は、生後 2 年になっても、顔面蒼白、冷や汗、易刺激性、呼吸困難、夜間の睡眠障害などの症状を示すことがあります。発達遅延はGSD I の本来の影響ではありませんが、乳児期早期に診断されない場合によく見られます。

肝臓および（程度は低いものの）腎臓に存在するグリコーゲンは、貯蔵されたグルコースの形態として、食事と食事の間の血糖値を維持する役割を果たします。炭水化物を含む食事後約3時間は、高濃度のインスリンが肝細胞に血液中のグルコースを取り込み、グルコキナーゼという酵素を用いてグルコース-6-リン酸（G6P）に変換し、グリコーゲン鎖の末端にG6P分子を付加します（グリコーゲン合成）。余剰のG6Pはトリグリセリドの生成にも利用され、脂肪組織に脂肪として貯蔵されます。

食事の消化が完了すると、インスリンレベルが低下し、肝細胞内の酵素系がグリコーゲン鎖からグルコース分子をG6Pの形で除去し始めます。この過程はグリコーゲン分解と呼ばれます。G6Pは、グルコース-6-ホスファターゼによってリン酸が切断されない限り、肝細胞内に留まります。この脱リン酸化反応により、遊離グルコースと遊離POが生成されます。_4つの陰イオン。遊離グルコース分子は肝細胞から血液中に輸送され、脳やその他の臓器への十分なグルコース供給を維持します。グリコーゲン分解は、成人の体のグルコース必要量を12～18時間供給することができます。

数時間以上絶食が続くと、インスリンレベルの低下により、筋肉タンパク質と脂肪組織由来のトリグリセリドの異化が起こります。これらの過程の生成物は、アミノ酸（主にアラニン）、遊離脂肪酸、および乳酸です。トリグリセリド由来の遊離脂肪酸は、ケトン体とアセチルCoAに変換されます。アミノ酸と乳酸は、糖新生の過程によって肝細胞で新たなG6Pを合成するために使用されます。正常な糖新生の最終段階は、グリコーゲン分解の最終段階と同様に、グルコース-6-ホスファターゼによるG6Pの脱リン酸化によって遊離グルコースとPO4が生成されます。₄ .

このように、グルコース-6-ホスファターゼは、絶食時のグルコース産生における2つの主要な過程の両方において、最終的かつ重要な段階を担っている。結果として生じる高濃度のグルコース-6-リン酸は、グリコーゲン分解と糖新生の両方における初期の重要な段階を阻害するため、その効果は増幅される。

グルコース-6-ホスファターゼ欠損症の主な代謝的影響は、低血糖、乳酸アシドーシス、高トリグリセリド血症、および高尿酸血症である。

GSD Iの低血糖は「空腹時低血糖」または「食後低血糖」と呼ばれ、通常は食事の消化が完了してから約4時間後に起こります。空腹時に適切な血糖値を維持できないのは、グリコーゲン分解と糖新生の両方の障害が複合的に起こるためです。空腹時低血糖はGSD Iにおいて最も深刻な問題となることが多く、診断のきっかけとなる問題でもあります。慢性的な低血糖は、インスリン値の慢性的な低下やグルカゴンおよびコルチゾール値の上昇など、二次的な代謝適応を引き起こします。

乳酸アシドーシスは、糖新生の障害によって生じます。乳酸は肝臓と筋肉の両方で生成され、NAD ^{+によって}ピルビン酸に酸化された後、糖新生経路を経てG6Pに変換されます。G6Pの蓄積は、乳酸からピルビン酸への変換を阻害します。絶食中は血糖値が低下するため、乳酸値が上昇します。GSD Iの患者では、血糖値が正常に戻っても、乳酸値が完全に正常値まで低下しない場合があります。

トリグリセリド産生の増加に起因する高トリグリセリド血症は、慢性的なインスリン低値によって増幅される糖新生障害のもう一つの間接的な影響である。絶食中、トリグリセリドから遊離脂肪酸、ケトン体、そして最終的にはアセチルCoAへの正常な変換が阻害される。GSD Iにおけるトリグリセリド値は正常値の数倍に達することがあり、「代謝コントロール」の臨床指標となる。

高尿酸血症は、ペントースリン酸経路を介してG6Pが代謝される量が増加した際に生成される尿酸の生成増加と排泄減少の組み合わせによって生じます。尿酸はプリン分解の副産物でもあります。尿酸は、尿中への排泄において乳酸や他の有機酸と競合します。GSD Iでは、ペントースリン酸経路におけるG6Pの利用可能性の増加、異化速度の増加、および高濃度の乳酸による尿排泄の減少が組み合わさって、尿酸値が正常値の数倍になります。高尿酸血症は何年も無症状ですが、腎臓や関節の損傷は徐々に蓄積されます。

GSD I の患者では、糖新生障害のため、血中乳酸値が高いことが観察されます。ベースラインでの上昇は通常 4 ～ 10  mol/mL の範囲であり、臨床的な影響はありません。しかし、低血糖発作中および発作後には、乳酸値は急激に上昇し、乳酸 アシドーシスの閾値である 15 mol/mLを超えます。乳酸アシドーシスの症状には嘔吐と過呼吸があり、これらは GSD I の状況下で低血糖を悪化させる可能性があります。急性乳酸アシドーシスの場合、患者は血中酸素を安定させ、血糖値を回復させるために緊急治療が必要です。診断されていない小児における乳酸アシドーシスの適切な特定は、最初の症状が通常嘔吐と脱水であり、これらは胃腸炎や肺炎などの小児感染症に似ているため、困難です。さらに、これら2つの一般的な感染症は、診断されていない小児においてより重度の低血糖症を引き起こす可能性があり、根本原因の診断を困難にする。

乳酸値の上昇が持続すると、尿酸、ケト酸、遊離脂肪酸がさらに増加し​​、アニオンギャップが拡大します。成人および小児では、高濃度の乳酸が筋肉に著しい不快感を引き起こします。この不快感は、ランナーが短距離走後に大腿四頭筋に感じる灼熱感の増幅型であり、乳酸の一時的な蓄積によって引き起こされます。GSD I における低血糖の適切な管理は、乳酸アシドーシスの可能性を排除します。

GSD I 患者では、乳酸値の上昇に伴い尿酸値が高くなることがよくあります。乳酸値が上昇すると、血中の乳酸が尿酸と同じ腎尿細管輸送機構をめぐって競合し、腎臓による尿中への尿酸排泄速度が制限されます。プリン代謝亢進が存在する場合は、それがさらに影響を及ぼします。GSD I 患者では、適切な治療を受けないと尿酸値が 6 ～ 12  mg/dl (530 ～ 1060  μmol/L) になることがよくあります。一部の患者では、血中尿酸値を下げるためにアロプリノールという薬剤の使用が必要となります。GSD I 患者における高尿酸血症の結果として、腎結石の形成や関節への尿酸結晶の蓄積が起こり、それぞれ腎疾患や痛風につながります。

GSD I におけるトリグリセリドの上昇は、頻繁な長期低血糖を伴う患者の血清インスリン値の低下に起因する。また、グルコース-6-リン酸の細胞内蓄積と、ピルビン酸への二次的なシャントによっても引き起こされる可能性がある。ピルビン酸はアセチル-CoAに変換され、脂肪酸とコレステロールの合成が行われる細胞質に輸送される。トリグリセリドが 3.4 mmol/L (300 mg/dL) を超えると、目に見える脂血症、さらには血漿の水分分画の減少による軽度の偽性低ナトリウム血症を引き起こす可能性がある。GSD I では、コレステロールは通常、他の脂質に比べて軽度に上昇するだけである。  

肝臓の糖新生能力の低下は、臨床的に明らかな肝腫大を引き起こします。このプロセスがなければ、体は肝臓からグリコーゲンを遊離させて血糖に変換することができず、肝臓にグリコーゲンが蓄積されます。肝臓にグリコーゲンが蓄積することによる肝腫大は、非アルコール性脂肪性肝疾患の一種と考えられています。GSD Iの患者は生涯を通じてある程度の肝腫大を呈しますが、その重症度はしばしば過剰な炭水化物の摂取量と関連しています。ほとんどの患者は、限られた速度で貯蔵グリコーゲンを遊離させる残存肝機能を保持しているため、肝臓の質量を減少させることは可能です。

GSD I型患者は、出生時から肝腫大を呈することが多い。胎児期には、母体から胎児へ移行したブドウ糖が低血糖を防ぐが、肝臓にブドウ糖がグリコーゲンとして蓄積されることで肝腫大が生じる。この肝腫大が胎児の正常な発育に何らかのリスクをもたらすという証拠はない。

GSD I型における肝腫大は、一般的に脾臓の交感神経性腫大を伴わずに発生します。GSD Ib型患者では脾腫がみられることがありますが、これはこのサブタイプにおける好中球減少症の治療にフィルグラスチムを使用することに関連しており、併発する肝腫大とは関係ありません。肝腫大は生涯を通じてある程度持続し、しばしば腹部が突出する原因となり、重症例ではへその位置またはそれより下で触知できることがあります。GSD関連の非アルコール性脂肪性肝疾患では、肝機能は通常保たれ、肝酵素とビリルビンは正常範囲内にとどまります。しかし、肝機能は成人期における肝腺腫の発生など、他の肝合併症によって影響を受ける可能性があります。

GSD Iにおける肝腺腫の具体的な病因は、研究が続けられているにもかかわらず、依然として不明である。少なくとも1つの腺腫を有する典型的なGSD I患者は成人であるが、14歳という若年患者にも病変が観察されている。異質な腫瘍からなる腺腫は、単発または多発で発生する可能性がある。GSD Iにおける肝細胞腺腫から肝細胞癌への転換率の推定値は0%から11%の範囲であり、後者の数値はより最近の研究結果を示している。推定値が増加している理由の1つは、ほとんどの腺腫が発生する成人期まで生存するGSD I患者が増加していることである。

治療基準では、構造異常を監視するために、MRIまたはCTスキャンによる肝臓の定期的な観察が規定されています。肝腺腫は、診断画像において限局性結節性過形成と誤診されることがありますが、このような状態はまれです。しかし、GSD Iにおける肝腺腫は、限局性結節性過形成で一般的に見られるびまん性マロリー硝子沈着を伴うという特徴があります。経口避妊薬に関連する一般的な肝腺腫とは異なり、GSD I患者における出血はまれです。

GSD I における腺腫の高い有病率の原因は不明ですが、1970 年代以降の研究では、血清グルカゴンが 潜在的な要因として示唆されています。研究では、血糖値を 72 ～ 108 mg/dL (4.0 ～ 6.0 mmol/L)の正常範囲に保つ食事療法を受けた患者では、 腺腫の発症の可能性が低下していることが示されています。さらに、血糖値が良好にコントロールされている患者では、肝腺腫の大きさと数が一貫して減少していることが示されており、腺腫は肝臓における血清インスリンや特に血清グルカゴンなどの肝向性因子の不均衡によって引き起こされる可能性があることを示唆しています。^{[ 23 ]}

GSD I の患者はしばしば骨減少症を発症します。GSD における骨密度低下の具体的な病因は不明ですが、代謝コントロール不良と強く関連しています。骨減少症は、低血糖またはそれに伴う内分泌および代謝の合併症によって直接引き起こされる可能性があります。代謝コントロールの改善は、GSD I 患者における臨床的に重要な骨減少症を予防または改善することが一貫して示されています。^{[ 24 ]}骨減少症が年齢とともに進行する場合、肋骨の骨密度は椎骨よりも重度になるのが一般的です。^{[ 25 ]}場合によっては、骨密度 T スコアが -2.5 を下回り、骨粗鬆症を示します。骨減少症は、GSD I における関連する腎臓の異常、特に糸球体過剰濾過と関連している可能性があるという証拠がいくつかあります。^{[ 26 ]}この状態はカルシウム補給にも反応するようです。多くの場合、適切な代謝管理とカルシウム補給のみで骨密度が増加し、正常範囲に戻り、骨減少症を改善することができる。

腎臓は通常、グリコーゲンが蓄積して 10 ～ 20% 肥大しています。GSD I の成人では、糖尿病性腎症に似た慢性糸球体障害により腎不全に至る可能性があります。GSD I では、さまざまな腎合併症がみられることがあります。乳酸過多に関連する腎尿細管異常は、乳酸アシドーシスが小児期に起こりやすいため、幼少期にみられます。これは、重炭酸塩とリン酸の喪失を伴う尿細管アシドーシスなど、腎尿細管再吸収の複数の障害を伴うファンコニ症候群として現れることがよくあります。GSD I におけるこれらの尿細管異常は、通常、尿中カルシウムによって検出およびモニタリングされます。長期的には、これらの障害は、通常は乳酸過多によって引き起こされる尿酸腎症を悪化させる可能性があります。思春期以降では、糸球体疾患が独立して発症し、最初は尿中 eGFR の上昇によって示される糸球体過剰濾過として現れることがあります。

脾臓の腫大（脾腫）はGSD I型でよくみられ、主な原因は2つあります。GSD Ia型では、肝臓と脾臓の相対的な大きさに合わせてどちらかが成長または縮小することで脾腫が生じることがありますが、その程度は肝臓や脾臓よりも軽度です。GSD Ib型では、好中球減少症の治療にフィルグラスチムを使用することによる副作用として脾腫が生じます。

腸管への影響は、軽度の吸収不良と脂肪便（脂肪便）を引き起こす可能性がありますが、通常は治療を必要としません。

好中球減少症はGSD Ibの特徴であり、GSD Iaには見られません。GSD Ibにおける好中球減少症の微生物学的原因はよく理解されていません。大まかに言えば、この問題は好中球の細胞代謝の障害から生じ、好中球のアポトーシスが加速されます。GSDにおける好中球減少症は、絶対好中球数の減少と好中球機能の低下の両方によって特徴付けられます。好中球は、細胞内のエネルギー恒常性を維持するためにG6Pase-βまたはG6PTの存在に依存する特定のG6P代謝経路を使用します。GSD IbにおけるG6PTの欠如はこの経路を制限し、小胞体ストレス、好中球内の酸化ストレスを引き起こし、早期アポトーシスを誘発します。^{[ 3 ]}フィルグラスチムとして入手可能な顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）は、感染のリスクを軽減することができます。場合によっては、ペグフィルグラスチムとして製剤化されたG-CSF （商品名：ニューラスタ）が、作用が緩やかな代替薬として使用され、投与頻度を減らすことができる。

血小板凝集障害は、GSD I 患者に見られる慢性低血糖のまれな結果です。研究により、プロトロンビン消費の減少、異常な凝集反応、出血時間の延長、血小板粘着性の低下を特徴とする血小板機能の低下が実証されています。血小板機能障害の重症度は通常、臨床状態と相関しており、最も重症なケースは乳酸アシドーシスおよび重度の脂質血症と相関しています。^{[ 27 ]}これは、特に鼻出血などの臨床的に重要な出血を引き起こす可能性があります。さらに、GSD I 患者は、脾腫の結果として血小板減少症を呈することがあります。脾腫の状況では、血液が臓器を通過する際に、さまざまな血液学的因子が脾臓組織に隔離される可能性があります。これにより、血流中の血小板のレベルが低下し、血小板減少症につながる可能性があります。

発達遅延は、慢性または再発性の低血糖の潜在的な二次的影響ですが、少なくとも理論的には予防可能です。正常な神経細胞および筋細胞はグルコース-6-ホスファターゼを発現しないため、GSD I の影響を直接受けることはありません。しかし、低血糖を適切に治療しないと、慢性的なインスリンレベルの低下、持続的なアシドーシス、慢性的な異化ホルモンの上昇、およびカロリー不足（または吸収不良）により、成長障害が一般的に発生します。最も深刻な発達遅延は、しばしば重度の（持続的なだけでなく）低血糖エピソードが原因です。

利用するためにG6Pに変換される必要がある炭水化物（ガラクトースやフルクトースなど）の摂取は最小限に抑えるべきである。乳児用の成分栄養剤は市販されているものの、多くの食品にはショ糖やラクトースの形でフルクトースやガラクトースが含まれている。乳児期以降は、栄養剤の服用遵守が治療上の課題となる。

尿酸値が6.5mg  /dlを超えて持続的に上昇している場合は、腎臓や関節への尿酸沈着を防ぐためにアロプリノールによる治療が必要となる。

血小板機能障害の可能性があるため、手術前に凝固能を検査し、代謝状態を正常化する必要があります。出血時間は、1～2日間のブドウ糖負荷により正常化し、DDAVP投与により改善する可能性があります。手術中は、輸液には10%ブドウ糖を用い、乳酸は含まないようにしてください。

1993年、UCSFメディカルセンターで、1b型糖原病（GSD）の患者が肝移植手術を受け、低血糖発作が解消し、天然の糖分を摂取する必要がなくなった。他の患者も同様の手術を受け、良好な結果が得られている。肝移植によって低血糖は解消されたものの、慢性好中球減少症や感染症のリスクは解消されなかった。

小児期における最も重要な急性疾患は、軽度の疾患によって誘発される代謝性アシドーシスの発作に対する脆弱性です。嘔吐を伴う疾患が2～4時間以上続く場合は、脱水、アシドーシス、低血糖の有無を診察・評価する必要があります。これらの症状が現れた場合は、維持量以上の速度で静脈内輸液を行うべきです。軽度のアシドーシスには、20 mEq/L KClを含む10%ブドウ糖/1/2生理食塩水が有効な輸液ですが、重度のアシドーシスには、75～100 mEq/L NaHCO₃が用いられます。塩化ナトリウムと塩化カリウムの代わりに、酢酸カリウムを3mEq/Lと20mEq/L使用することができる_。

代謝コントロールは、患者が食事療法計画から外れてしまう結果として、思春期中および思春期後に低下することが多い。^{[ 28 ]}