ニューレキシン

ニューレキシン1
アルファニューレキシン 1 の3Dリボン図
識別子
シンボル	NRRXN1 1.0 ...
NCBI遺伝子	9378
HGNC	8008
オミム	600565
参照シーケンス	NM_001135659.1
ユニプロット	言語
その他のデータ
軌跡	第2章 16.3ページ
検索する 構造 スイスモデル ドメイン インタープロ

ニューレキシン（NRXN ）はシナプス前細胞接着タンパク質のファミリーであり、シナプスでニューロンを接続する役割を果たしています。^[1]これらは主にシナプス前膜に位置し、単一の膜貫通ドメインを含みます。 細胞外ドメインはシナプス間隙のタンパク質、最も顕著にはニューロリジンと相互作用し、細胞内の細胞質部分はエキソサイトーシスに関連するタンパク質と相互作用します。^[2]ニューレキシンとニューロリジンは「握手」し、その結果、2つのニューロンが接続され、シナプスが生成されます。^[3]ニューレキシンはシナプスを介したシグナル伝達を媒介し、シナプス特異性によって神経ネットワークの特性に影響を与えます。^{[4]ニューレキシンは、シナプス前受容体に結合して大量の神経伝達物質の放出を引き起こす、クロゴケグモ毒に含まれる}脊椎動物特有の毒素であるα-ラトロトキシンの受容体として発見されました。^[5]ヒトでは、ニューレキシンをコードする遺伝子の変異が自閉症やトゥレット症候群、統合失調症などの認知疾患に関与していることが示唆されている。^[5]

哺乳類では、ニューレキシンは3つの異なる遺伝子（NRXN1、NRXN2、NRXN3）によってコードされており、それぞれが上流アルファ（α）と下流ベータ（β）の2つの異なるプロモーターによって制御され、アルファニューレキシン1-3（αニューレキシン1-3）とベータニューレキシン1-3（βニューレキシン1-3）が生成されます。 ^[6] さらに、αニューレキシンでは5か所、βニューレキシンでは2か所で選択的スプライシングが行われており、2000を超えるスプライスバリアントが可能であり、シナプス特異性を決定する役割を果たしていることが示唆されています。^[7]

コードされるタンパク質は、軸索誘導やシナプス形成に関与する他のタンパク質であるラミニン、スリット、アグリンと構造的に類似している。^[7] α-ニューレキシンとβ-ニューレキシンは、同一の細胞内ドメインを有するが、細胞外ドメインは異なる。α-ニューレキシンの細胞外ドメインは、それぞれLNS（ラミニン、ニューレキシン、性ホルモン結合グロブリン）- EGF （上皮成長因子）- LNSドメインを含む3つのニューレキシンリピートから構成される。N1αは、ニューロリジンやGABA受容体を含む様々なリガンドに結合しますが、^[2]あらゆる受容体タイプのニューロンがニューレキシンの発現を示している。β-ニューレクシンはα-ニューレクシンの短縮版で、LNSドメインを1つだけ含んでいる。^[8] β-ニューレキシン（シナプス前に位置する）は、ニューロリジン（シナプス後に位置する）の受容体として働く。さらに、β-ニューレキシンも血管新生に役割を果たすことがわかっています。^[9]

両タイプのニューレキシンの短い細胞内セクションのC末端は、シナプトタグミンとCASKおよびMintのPDZ（シナプス後密度（PSD）-95 /ディスクラージ/ゾナオクルーデンス-1）ドメインに結合します。これらの相互作用は、細胞内シナプス小胞と融合タンパク質間の接続を形成します。^[10]このように、ニューレキシンはシナプス前およびシナプス後機構の組み立てに重要な役割を果たします。

トランスシナプスでは、細胞外LNSドメインに機能領域である超可変表面があり、3つのスプライスインサートを運ぶループによって形成されています。^[2]この領域は、協調したCa ²⁺イオンを取り囲み、ニューロリギンの結合部位であり、^[10]化学シナプスの接合部にニューレキシン-ニューロリギンCa ^{2+依存性複合体を形成します。 [11]}

ニューレキシンはニューロン内に拡散して分布しており、ニューロンが成熟するにつれてシナプス前終末に集中する。膵臓のβ島細胞でも見つかっているが、この部位の機能はまだ解明されていない。^[4]ニューレキシンとニューロリギンの間にはシナプスを越えた対話が存在している。^[12]この双方向のトリガーはシナプスの形成を助け、ニューロンネットワークを修正するための重要な要素である。これらのタンパク質のいずれかが過剰発現するとシナプス形成部位が増加し、ニューレキシンがシナプス形成において機能的役割を果たしているという証拠が得られる。^[8]逆に、βニューレキシンの相互作用を阻害すると、興奮性シナプスと抑制性シナプスの数が減少する。ニューレキシンがシナプスの形成をどのように促進するかは明らかではない。一つの可能​​性としては、アクチンがβ-ニューレキシンの末端で重合し、蓄積するシナプス小胞を捕捉して安定化するというものである。これにより前方への供給サイクルが形成され、β-ニューレキシンの小さなクラスターがより多くのβ-ニューレキシンと足場タンパク質をリクルートし、大きなシナプス接着接触を形成する。^[8]

ニューレキシンとニューロリジンのさまざまな組み合わせ、およびニューロリジンとニューレキシン遺伝子の選択的スプライシングにより、ニューロリジンとニューレキシン間の結合が制御され、シナプス特異性が高まります。^[8]ニューレキシンは単独で、シナプス後細胞のニューロリジンを樹状突起表面にリクルートすることができ、その結果、クラスター化された神経伝達物質受容体と他のシナプス後タンパク質および機構が形成されます。ニューロリジンのパートナーは、ニューレキシンをリクルートすることでシナプス前終末を誘導できます。したがって、シナプス形成はこれらのタンパク質によってどちらの方向にも引き起こされます。^[10]ニューロリジンとニューレキシンは、ニューロリジンリンクを使用して、グルタミン酸作動性（興奮性）シナプスとGABA作動性（抑制性）接触の形成も制御できます。これらの接触を制御することは、ニューレキシン-ニューロリギン結合がシナプス入力のバランスをとることができること、または興奮性接触と抑制性接触の最適な比率を維持できることを示唆している^[7]。

ニューレキシンはニューロリギンに結合するだけではない。ニューレキシンの結合相手にはジストログリカンもいる。^[10]ジストログリカンはCa2 ⁺依存性で、スプライスインサートのないLNSドメイン上のα-ニューレキシンに優先的に結合します。マウスでは、ジストログリカンの欠失により長期増強障害と筋ジストロフィーに似た発達異常が引き起こされますが、ベースラインのシナプス伝達は正常です。

ニューロエキソフィリンはニューレキシンに結合することも知られており、シナプス間隙に存在するが膜結合はしていない。^{[10] [13]ニューロエキソフィリンはCa2 +}非依存性であり、第2LNSドメイン上のα-ニューレキシンにのみ結合する。ニューロエキソフィリンノックアウトマウスの驚愕反応の増加と運動協調障害は、ニューロエキソフィリンが特定の回路で機能的役割を果たしていることを示している。^[10]

ラトロフィリンは、シナプス後膜に存在する接着Gタンパク質共役受容体である。 ^{[13]マウスでは、ラトロフィリンがない場合、}錐体ニューロンで興奮性シナプスの喪失がみられた。^[14]ラトロフィリンは、ニューレキシンと結合すると、入ってくる軸索に対するシナプス後認識分子として機能することが示されている。^[13]

セレベリンはシナプス間隙に分泌される小さなタンパク質で、そこで他のセレベリンと会合して2つのニューレキシンに結合する六量体を形成する。 ^[15]セレベリンはシナプス後側でGluD1とGluD2に結合し、シナプス前でニューレキシンに結合する。GluD1とGluD2はイオンチャネル型グルタミン酸受容体と相同であるが、グルタミン酸受容体ではなく接着分子として機能する。^[13]脳全体に存在しているにもかかわらず、その機能は小脳内でのみ知られており、小脳はセレベリンの名前の由来となっている。小脳から除去されると、平行線維シナプスの減少が観察され、これらのシナプスの半分が失われる。^[16]小脳以外でのセレベリンの機能はまだ明らかではない。

LRRTMはシナプス後タンパク質で、ニューロリギンとは異なる構造であるにもかかわらず、ニューレキシンと同じCa ^{2+ドメインに結合する。 [4] LRRTMは}AMPA受容体に結合することもわかっている。^[13] LRRTMが存在しない場合に興奮性シグナル伝達が失われるのは、このためであると考えられている。 ^{[17] LRRTMはニューレキシンに最も高い}親和性で結合する結合パートナーであるにもかかわらず、まだ多くのことがわかっていない。^[18]

C1Q1の構造はセレベリンの構造に似ており、分泌される小さなタンパク質で、自身の複数のコピーと結合している。^[13] C1q1はシナプス間隙でシナプス前側のニューレキシンと、別の接着Gタンパク質共役受容体であるBAI3に結合します。c1q1の欠失は、登上線維と興奮性シグナル伝達全般の喪失を引き起こします。 ^{[19] C1q1は、}前頭前皮質、扁桃体、小脳など、脳全体に広く見られます。 ^[20]

ニューレキシン ファミリーのメンバーは、海綿動物、刺胞動物、有櫛動物などの基底後生動物を含むすべての動物に見られます。海綿動物にはシナプスがないため、これらの生物におけるニューレキシンの役割は不明です。

α-ニューレキシンの相同体は、ショウジョウバエ、線虫、ミツバチ、アメフラシなど、いくつかの無脊椎動物種でも発見されています。^[12]ショウジョウバエでは、NRXN遺伝子（α-ニューレキシン1つのみ）がグルタミン酸作動性神経筋接合部の組み立てに重要ですが、はるかに単純です。^[6]昆虫におけるその機能的役割は、脊椎動物におけるものと似ている可能性があります。^[21]

ニューレキシンとニューロリギンは、シナプスの成熟とシナプス強度の適応に作用することが分かっています。ノックアウトマウスの研究では、トランスシナプス結合チームはシナプス部位の数を増やすのではなく、既存のシナプスの強度を高めることが示されています。^[12]マウスのニューレキシン遺伝子の削除により、シナプス機能は著しく損なわれましたが、シナプス構造は変化しませんでした。これは、特定の電位依存性イオンチャネルの障害によるものです。ニューロリギンとニューレクシンはシナプス形成には必要ありませんが、適切な機能には不可欠な要素です。^[12]

最近の研究では、ニューレキシンとニューロリギンをコードする遺伝子の変異が、自閉症スペクトラム障害（ASD）、統合失調症、精神遅滞などの認知障害のスペクトルに関連していることが示されています。^{[5] [22]認知疾患は、すべての回路のすべてのシステムの障害ではなく、回路内の}シナプスのサブグループの微妙な変化によって特徴付けられるため、理解が依然として困難です。回路によっては、これらの微妙なシナプスの変化が異なる神経学的症状を引き起こし、異なる疾患に分類される可能性があります。認知障害とこれらの変異の関係に対する反論もあり、これらの認知障害を生み出す根本的なメカニズムのさらなる調査が求められています。

自閉症は、社会的行動とコミュニケーションの質的欠陥を特徴とする神経発達障害であり、多くの場合、制限された反復的な行動パターンが含まれます。 ^[23]自閉症には、小児崩壊性障害(CDD)、アスペルガー症候群(AS)、および特定不能の広汎性発達障害(PDD-NOS) の3つの障害のサブセットが含まれます。ASD患者のごく一部は、ニューロリギン-ニューレキシン細胞接着分子をコードする遺伝子の単一変異を呈します。ニューレキシンはシナプス機能と接続性に不可欠であり、ニューレキシン欠失のある個人の神経発達表現型の広いスペクトルで強調されています。^[22]これは、ニューレキシンの欠失がASDのリスク増加につながるという強力な証拠を提供し、シナプス機能障害が自閉症の原因である可能性があることを示唆しています。^[24]スティーブン・クラプコート博士らによるα-ニューレキシンII（Nrxn2α）KOマウス実験では、マウスの自閉症関連行動の発生においてNrxn2αの喪失が原因となっていることが実証されている。^[25]

統合失調症は、複数の遺伝子と環境への曝露がその発生に関与する衰弱性神経精神疾患です。^[26]さらなる研究により、NRXN1遺伝子の欠失が統合失調症のリスクを高めることが示されています。^[27]コピー数変異（CNV）として知られるマイクロレベルでのゲノム重複と欠失は、神経発達症候群の根底にあることがよくあります。ゲノム全体のスキャンにより、統合失調症の患者は、1つ以上の遺伝子が欠失または重複したまれな構造変異を持っていることが示唆されています。^[26]これらの研究はリスクの増加を示しているだけなので、認知疾患の発生の根本的なメカニズムを解明するには、さらなる研究が必要です。^[28]

統合失調症と同様に、研究により知的障害やトゥレット症候群もNRXN1欠失と関連していることが示されています。^{[5] [26]}最近の研究では、NRXN遺伝子1-3は生存に不可欠であり、神経発達において互いに重なり合う重要な役割を果たしていることが示されています。これらの遺伝子は、トゥレット症候群では独立したゲノム再編成によって直接破壊されています。^[29]別の研究では、NLGN4変異は幅広い神経精神疾患と関連している可能性があり、保因者はより軽い症状に悩まされる可能性があることが示唆されています。^[30]

• 細胞接着分子
• シナプス形成

• 科学者が自閉症におけるニューレキシン1の欠陥を指摘