血管内リンパ腫

血管内リンパ腫
その他の名前	サブタイプ: 血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫、血管内 NK/T 細胞リンパ腫、血管内 NK 細胞リンパ腫、血管内 T 細胞リンパ腫
脳の血管内の血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫を示す顕微鏡写真。H&E 染色。
専門	血液学、腫瘍学、皮膚科学
原因	血管内NK細胞リンパ腫およびT細胞リンパ腫に対するエプスタイン・バーウイルス
予後	警戒

血管内リンパ腫（IVL）は、悪性 リンパ球が血管内で増殖し蓄積する稀な癌です。他のほぼすべての種類のリンパ腫では、リンパ節、リンパ系の他の部分（脾臓など）、およびさまざまな非リンパ器官（骨髄や肝臓など）での悪性リンパ球の増殖と蓄積が伴いますが、血管内では起こりません。^[1]

IVLは、疾患を引き起こすリンパ球の種類に基づいて3つの異なる形態に分類されます。IVL全体の約90%を占める血管内大細胞型B細胞リンパ腫（IVBCL）は、世界保健機関（WHO）が2016年に分類した悪性B細胞リンパ球のリンパ腫です^{[2] 。 [3]}世界保健機関によって正式に分類されていない残りのIVLタイプは、主に症例報告に基づいて定義されています。^[1]これらのIVLは、1) 血管内NK細胞リンパ腫（IVNKL）（悪性細胞がナチュラルキラー細胞（NK細胞）と呼ばれるT細胞リンパ球の一種）と、 2) 血管内T細胞リンパ腫（IVTL）（腫瘍細胞が主に、または排他的に、細胞傷害性T細胞と呼ばれるT細胞の一種）です。 NK細胞と細胞傷害性T細胞によって引き起こされるIVLリンパ腫は、その類似性と極めて稀な疾患であることから、血管内NK/T細胞リンパ腫（IVNK/TL）という用語でまとめられることが多い。^[4] IVNK/TLの悪性細胞は通常、エプスタイン・バーウイルスに感染しており、これらのリンパ腫はエプスタイン・バーウイルス関連リンパ増殖性疾患の一例であることが示唆されている。^[4]このウイルスの感染はIVBCLではめったに見られないため、この形態のIVLは通常、エプスタイン・バーウイルス関連リンパ増殖性疾患の1つとはみなされない。^[2]

血管内大細胞型B細胞リンパ腫^[5]および血管内NK/T細胞リンパ腫^[4]は、中高年の成人を悩ませる典型的には非常に悪性のリンパ腫である。診断時には、皮膚、中枢神経系、および頻度は低いが事実上あらゆる他の臓器系の小型および中型の血管内に蓄積するが、大型の血管には蓄積しない。しかし、ほとんどのリンパ腫とは異なり、これらは通常、リンパ節に蓄積または浸潤しない。すべてのIVLは、発熱や体重減少などの全身B症状、および血管に蓄積して血流を狭め、それによって梗塞による重篤な損傷、すなわち血流喪失による損傷を引き起こす他の臓器に関連する症状を伴うことが多い。^{[4] [5]}

歴史的に、血管内リンパ腫のほとんどの症例は、他のタイプのB細胞リンパ腫の治療に使用された標準的な化学療法レジメンにほとんど反応しませんでした。いくつかの例外を除いて、これらの血管内リンパ腫は非常に急速に進行しました。しかし、最近では、 B細胞を殺す働きをする免疫療法剤リツキシマブをこれらの化学療法レジメンに追加することで、その有効性が大幅に改善され、それによってこれらの疾患の最も一般的な形態である血管内B細胞リンパ腫の予後が改善されました。^[5]残念ながら、NK細胞または細胞傷害性T細胞を標的とするそのような薬剤が、これら2つのタイプの血管内B細胞リンパ腫の治療に有効であると報告されたことはありません。

1959年、PflegerとTappeinerは、悪性細胞が血管の内腔内で制御不能に増殖する癌について初めて報告しました。著者らは、これらの悪性細胞は 血管の内側を覆う内皮細胞に由来すると示唆し、この疾患を全身性増殖性血管内皮腫症と名付けました。^[6] 1982年、1985年、1986年に報告されたその後の研究により、これらの悪性細胞は内皮細胞ではなくリンパ球に由来するという結論に至りました。これらの研究と他の研究により、この疾患は血管内皮腫症、腫瘍性血管皮腫症、血管内リンパ腫症、血管内皮向性（血管内）リンパ腫、血管向性大細胞リンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、^[7]リンパ管内リンパ腫症、およびより曖昧に悪性血管内皮腫症または血管内リンパ腫と名付けられました。 2001 年までに、世界保健機関はこの疾患を血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫と呼ばれる悪性 B 細胞リンパ腫と定義しました。^{[出典が必要]}

Santucciらは、悪性NK細胞が関与するIVLの症例を初めて報告した。2018年までに、血管内NK細胞リンパ腫の症例が24件報告されている。 ^[8] 2008年には、血管内T細胞リンパ腫とされる症例報告29件が検討されたが、そのうち悪性細胞が細胞傷害性T細胞であることを強く示唆する証拠が伴った症例は2件のみであった。その後、細胞傷害性T細胞に基づく症例がさらに数件報告されている。今後の研究で、他のT細胞タイプがIVTCLを引き起こす可能性があることが判明する可能性は残っている。^[9]

血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫は 3 つの異なる亜型に分類されますが、いずれも悪性 B 細胞の血管内蓄積を伴い、病態生理学は類似しているようです。しかし、病変の分布、罹患集団の種類、予後、治療法は異なります。これらの 3 つの亜型は、1) 血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫古典的、2)血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫皮膚亜型、3)血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫血球貪食症候群関連亜型です。^[5]次のセクションでは、3 つの亜型の共通の病態生理学を示し、その後、各亜型の病変、罹患集団、予後、治療法を個別のセクションで説明します。^[要出典]

IVBCL における遺伝子、染色体、遺伝子発現の異常は、十分に評価されていません。これまでの研究では、この疾患の悪性細胞は、MYD88 (症例の 44%) およびCD79B (症例の 26%) 遺伝子に変異があることが示されています。 ^[5] MYD88に見られる変異(つまり L265P) ^[10]とCD79Bの変異の一部^{[11]は、さまざまな種類のリンパ腫で発生します。これまでに研究された少数の症例で見られるその他の異常には、} 14 番染色体と18 番染色体間の転座があります。18番染色体の長腕q21に位置するBCL2遺伝子と、 11番染色体の長腕22番と25番の間に位置するKMT2A遺伝子の両方の直列三重化。 ^[5] BCL2の産物タンパク質 であるBcl-2は、細胞の生存とアポトーシス（すなわちプログラム細胞死）を制御し、 KMT2aの産物タンパク質であるMLLは、細胞の成熟を制御します。BCL2 ^[12]とKMT2A ^[13]の異常は、他のタイプのB細胞リンパ腫と関連しています。これらの遺伝子、染色体、および/または遺伝子発現の異常がIVBCLの発生および/または進行に寄与している可能性が高いようです。^[要出典]

IVBCL の悪性 B 細胞はCD29タンパク質を発現できず、悪性 B 細胞の血管内集積部に近い内皮細胞は主要なCXC ケモカイン受容体タンパク質、特に CxcL12 だけでなく、Cxcr5、Ccr6、および/または Ccr7 を発現できない。内皮細胞がこれらの受容体タンパク質を発現できないのは、近くの悪性 B 細胞の作用によるものと考えられる。いずれにせよ、引用したタンパク質はすべて、血管内腔から血管内皮を横切って組織内への B 細胞の移動に関与している。これらのタンパク質の欠如は、IVLBC の悪性 B 細胞が血管内に集積する理由を説明できるかもしれない。^[5]

IVBCLの悪性B細胞は、約80％の症例で、ハンスアルゴリズム^[14]で定義される「非胚中心B細胞」であり、攻撃性の低いB細胞リンパ腫で一般的に見られる「胚中心B細胞」ではありません。この要因がIVBCLの攻撃性に寄与している可能性があります。^[5]

IVLBLの古典的変異を呈する患者は、典型的には中年または高齢者（39～90歳）で、以下の1つ以上がみられます：全身症状、特に発熱（症例の45％）^[5] 、皮膚病変（40％）、中枢神経系障害（35％）^[2]、骨髄（約18％）、肺（約6％）、まれに内分泌腺（下垂体、甲状腺、副腎など^[2]）、肝臓、前立腺、子宮、眼、腸、および個々の症例でほぼすべての他の臓器または組織）の臨床的および検査上の異常。^[15]これらの知見は、主にヨーロッパで実施された740人の患者を対象とした研究に基づいています。カナダのケベック州で実施された29人の患者を対象とした研究でも同様の結果が得られました。^[15]患者は、これらの異常の1つ、2つ、またはそれ以上を呈する場合があります。全身症状には、最も一般的に見られる発熱だけでなく、倦怠感、体重減少、その他のB 症状が含まれます。皮膚病変には、単一または複数のプラーク、結節、腫瘍、潰瘍があり、その一部は痛みを伴うことがあり、そのほとんどが乳房、下腹部、および/または四肢に発生します。中枢神経系の障害には、感覚および/または運動ニューロパチー、脊髄神経根痛、知覚異常、知覚鈍麻、失語症、構音障害、片麻痺、発作、ミオクローヌス、一過性視力喪失、めまい、意識障害、および特に再発性疾患における神経リンパ腫症 (すなわち、悪性 B 細胞による末梢神経系の 1 つ以上の神経への直接侵入) が含まれます。^[5]臨床検査では、一般的に非特異的な異常が示されます。血清中の乳酸脱水素酵素および可溶性IL2RAの上昇、^[16]貧血、血小板レベルの低下、および症例の25%-> 50%における白血球レベルの低下。 ^[7]循環悪性B細胞は症例の90-95%で検出されず、 ^[5]これらの臓器が関与する症例では、臓器損傷の臨床検査所見が見つかります。^[7]

IVBCLの診断は、関与する組織、特に皮膚からの生検標本の採取に大きく依存しますが、皮膚病変がない場合には、他の明らかに関与している組織も採取します。これらの組織の顕微鏡検査では、通常、皮膚、肺、その他の組織の小～中サイズの血管内、または肝臓、骨髄、脾臓の類洞内に中～大型のリンパ球が見つかります。時折、これらの悪性細胞はリード・シュテルンベルグ細胞の外観を呈します。病変は血管外への広がりを示さないか、ごくわずかしか示しません。免疫組織化学分析によると、血管内悪性リンパ球は典型的なB細胞タンパク質、特にほぼすべての症例で認められるCD20 、ほとんどの症例で認められるCD79aとPax5 ^[5] 、およびそれぞれ症例の95%と91%で認められるMUM1とBcl-2を発現しています。 ^[2]これらの B 細胞は通常 (症例の 80%) 非胚中心 B 細胞 (病態生理学のセクションを参照) であり、上記の病態生理学のセクションで説明した遺伝子、染色体、遺伝子発現の異常の 1 つ以上を発現する場合があります。古典的変異体は、幅広い臨床徴候、症状、臓器障害を呈する可能性があるため、特に臨床的に明らかな皮膚病変を呈さない症例では、その存在が明らかでない場合があります。したがって、皮膚以外の部位に限定された疾患の徴候および/または症状を有する症例では、無作為皮膚生検を使用して IVL の証拠を得てきました^[2 ]。原因不明の発熱以外の所見が認められない症例でも同様です。^[17] IVBCL 古典的変異体の診断は、これらの病理学的特徴が複数の部位で見つかることで確定します。^[2]

診断時には、IVBCL は全身化学療法を必要とする悪性で播種性の悪性腫瘍とみなされなければなりません。このリンパ腫の治療に関する長期または短期の管理された臨床試験がないため、IVBCL 患者はびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の治療に使用される標準レジメン、すなわちシクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン(ドキソルビシンまたはアドリアマイシンとも呼ばれる)、オンコビン(ビンクリスチンとも呼ばれる)、およびコルチコステロイド(プレドニゾンまたはプレドニゾロンのいずれか) とモノクローナル抗体免疫療法剤リツキシマブからなるCHOP化学療法レジメンで治療されてきました。この免疫化学療法レジメンは 3 年時点で 81% の全生存率を達成しています。レジメンにレツキシマブが追加される前の CHOP を使用した場合のこの全生存率はわずか 33% でした。しかし、リツキシマブに対する非常に毒性の高い反応、例えば肺不全が起こる可能性があり、この薬の使用を遅らせたり中断したりする必要がある。高用量化学療法レジメンに続いて自家幹細胞移植を行うと、CHOP+リツキシマブと同様の臨床的改善が得られる。しかし、IVBCL患者のうち、このレジメンを受けるのに十分若く健康な患者はごくわずかである。^[5]中枢神経系障害のある患者では、静脈内メトトレキサートをリツキシマブ-CHOPレジメンに追加することが有用である可能性がある。^{[18] [19]}

皮膚変異は、IVBCL症例全体のわずかな割合を占め、ほぼ例外なく女性に発生し、古典的変異（年齢中央値72歳）よりも若年者（年齢中央値59歳）に発生します。^[5]患者は、皮膚のみまたは大部分が皮膚に限定された病変を呈します。^[2]これらの病変の臨床的特徴は、古典的変異の症状のセクションで説明したものと同様です。皮膚変異の患者は全身症状を呈する場合がありますが、その頻度は古典的変異（症例の45%）よりも低く（症例の30%）、一般的に皮膚変異の患者は他の形態のIVBCL患者よりも身体的健康状態がはるかに良好で、長期予後も良好です。^[5]

IVL皮膚型診断は、病変が皮膚にのみまたは主に発生することを除き、古典型で説明したのと同じ皮膚病理像を見つけることに依存します。理想的には、これらの病理所見は複数の皮膚部位で見つかる必要があります。^{[5]しかし、}チェリー血管腫や血管脂肪腫の血管過形成病変のように、皮膚の関与は単一の部位で検出されることがよくあります。^[20]

歴史的に、皮膚変異を持つ患者は、古典的変異を持つ患者よりも大幅に長く生存しています（3年全生存率は56％対22％）。皮膚変異に対する早期介入が非常に望ましいと思われます。^[5]皮膚変異の治療に関するほぼすべての報告は、IVLの治療にリツキシマブが使用される前に行われました。歴史的に、局所性疾患の患者は、従来のCHOP療法で長期寛解を得ました。しかし、単一の皮膚病変を持つ患者は長期生存者でした。放射線療法または外科的切除のみで治療した場合、これらの単一病変の患者は、最初の診断時と再発後の両方で長期寛解を示しました。対照的に、複数の病変を持つ患者は、CHOPによる治療後の転帰がはるかに悪く、86％の症例で客観的奏効を示しましたが、それでも大多数は治療後1年以内に再発し、救済化学療法でうまく管理できたのはほんのわずかでした。^[21]リツキシマブは後者の状況を改善する可能性があります。^[要出典]

IVBCLの血球貪食症候群関連変異体は、IVBCLの非常にまれな変異体です。以前の名称である血管内大細胞型B細胞リンパ腫アジア型は、2016年に世界保健機関によって現在の名称に変更されました。古典的変異体や皮膚変異体とは異なり、血球貪食症候群関連変異体は血球貪食症候群を呈します。この症候群は、骨髄の侵襲、循環血小板数の減少^[5]、その他の循環血球レベルの減少^[22]、および肝臓と脾臓の腫大を特徴とします。頻度は少ないが、明らかな血球貪食（すなわち、非悪性組織球による赤血球、白血球、血小板、およびそれらの前駆細胞の貪食であり、骨髄やその他の組織で最も一般的に見られる）を伴うこともある。 ^{[5]この症候群は、}サイトカインストーム症候群で見られるものと同様の炎症性サイトカインの過剰分泌と重度の全身性炎症を反映していることが多い。^[2]一般的に、患者は急速に進行する病気を呈する（発症から診断までの平均期間は約4週間、範囲は2～12週間）。^[12]患者はしばしば非常に重篤な状態になり^[12]、多臓器不全を経験する。^[2]

血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫、血球貪食症候群関連変異体の診断は、血球貪食症候群と一致する臨床所見および検査所見を呈する患者 (前のセクションを参照) と、臨床所見および/または検査所見から疾患に関与していることが示唆される骨髄、脾臓、肝臓、脳、またはその他の臓器の生検組織の組織学に基づいて行われます。その組織学は、古典的変異体の診断セクションで説明されていますが、血球貪食、つまり赤血球および/またはその他の成熟および未熟な血球の貪食の存在も含まれます。^[5]血球貪食は、中枢神経系が関与している患者の脳脊髄液など、血管内病変から除去された部位でも見られます。 ^[22]

リツキシマブの使用以前は、この変異を持つ患者は、CHOP療法で治療しても、一般的に急速に（つまり数週間から数ヶ月）致命的な経過をたどっていました。しかし、CHOP療法にリツキシマブを追加することで、この疾患の治療が改善されたようです。中枢神経系が侵されている患者では、静脈内メトトレキサートをリツキシマブ-CHOP療法に追加することが有用である可能性があります。^{[18] [19]}

3 件の研究で、IVNK/TL における遺伝子変異と遺伝子発現異常が調べられています。25 人の患者を対象とした後ろ向き研究では、HRAS、MDM2、VEGFAなどのがん遺伝子と腫瘍抑制遺伝子における腫瘍特異的スプライシングの変化、およびSF3B5やTNPO3などの合計 15 のスプライシング制御遺伝子における早期終結変異またはコピー数損失など、多数の遺伝子異常が特定されました。^[23] IVNKL患者2名を対象とした研究では、ヒストンタンパク質を生成する遺伝子（HIST1H2BE、HIST1H2BN、H3F3A）、ヒストン脱アセチル化酵素遺伝子HDAC5 、ヘリカーゼタンパク質を生成する2つの遺伝子（WRN、DDX3X）、DNAメチル化関連酵素を生成する2つの遺伝子（TET2、DNMT1）、およびSWI/SNFファミリーのクロマチンリモデリング遺伝子ARID1Aの変異が特定された。^[24] 1名の患者を対象とした3番目の研究では、コピー数解析により、ARID1B、HACE1、SMAD4遺伝子のドライバー遺伝子の変化とSOX2遺伝子の増加が特定された。[ 8 ]^結論を出すにはさらなる研究が必要であるが、これらの遺伝子異常の1つ以上がIVNK/TLの発症および/または進行に寄与している可能性がある。^[要出典]

IVNK/TL患者の血管内に蓄積する悪性NK細胞およびT細胞は、通常、エプスタイン・バーウイルス（EBV）に感染している。これは、ほとんどのIVNK/TL症例がエプスタイン・バーウイルス関連リンパ増殖性疾患の例であり、これらの疾患と同様にEBVによって引き起こされることを示唆している。^[8]世界人口の約95％がEBVに感染している。最初の感染時には、ウイルスは伝染性単核球症、軽微な非特異的症状のみ、または無症状を引き起こす可能性がある。それにもかかわらず、ウイルスは潜伏期に入り、感染者はEBVの生涯無症候性キャリアになる。その後数週間、数か月、数年、または数十年後、これらのキャリアのごく一部がEBV関連リンパ増殖性疾患を発症し、^{[25] [26]}極めてまれなケースではIVNK/TLも含まれます。^[8] EBVはNK細胞とT細胞に感染し、感染細胞の生存と増殖を促進する遺伝子の一部を発現し、それによってさまざまな、そしてはるかに一般的なNK細胞リンパ腫とT細胞リンパ腫を引き起こすことがよく知られています。^[27]このウイルスはIVNK/TLを引き起こすのにも同様に作用すると思われます。^[8] IVNK/TLは、そのNK細胞とT細胞、および近くの内皮細胞がNK/T細胞が内皮を通過して周囲の組織に入るために必要なタンパク質の発現に欠陥があるため、EBVが引き起こす他のタイプのNK細胞リンパ腫とT細胞リンパ腫とは異なる可能性があります（上記のIVBCLの病態生理のセクションを参照）。^[28]

IVNK/TLの患者（年齢範囲23～81歳^{[8] ）は、典型的には病気が急速に進行します。一般的には皮膚病変を呈し、}中枢神経系の障害による症状はそれほど多くありませんが、骨髄、肝臓、腎臓、卵巣、および/または子宮頸部の障害による症状が現れる症例も少数あります。^{[1]発熱、体重減少、}寝汗、関節痛、黄疸、循環赤血球、白血球、および/または血小板数の減少、生検で判明した骨髄障害、および多臓器障害の兆候/症状など、全身性疾患の徴候を示すことが多いです。 ^[8]

IVNK/TL の診断は、皮膚および/または他の罹患組織の組織学的所見が IVBCL で見られるものと類似していることに依存しますが、悪性リンパ球は B 細胞ではなく、 1) NK 細胞選択マーカータンパク質 ( CD3e、CD2、CD30、CD43、CD56、および/またはCD79など) の発現、顆粒結合酵素 (グランザイム Bなど) ^[8]の発現、および EBV タンパク質 (エプスタイン・バーウイルス潜伏膜タンパク質 1 ^[8]およびEBV 産生小分子 RNA ^[1]など) の発現によって証明される NK 細胞であり、B 細胞 ( CD20、CD79a、およびPax5など) または細胞傷害性 T 細胞マーカータンパク質の発現は見られません。^[8] 2 )細胞傷害性T細胞リンパ腫は、腫瘍細胞がT細胞共受容体タンパク質（CD3、CD4、CD8など）とEBVマーカータンパク質および/または低分子RNAを発現しているが、通常B細胞またはNK細胞マーカータンパク質は発現していないことで証明される。^[9]

IVNK/TLの患者は、さまざまな化学療法レジメン、特にCHOPまたは、それほど一般的ではないが、ハイパーCVADで治療されてきた。まれに、化学療法の後に造血幹細胞移植、または化学療法とプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブの併用で治療された患者もいる。一般的に、患者の治療に対する反応は悪く、使用される化学療法レジメンに関係なく、生存期間は短い（つまり、最長12か月）。^{[8] [9] [29] [30]} リツキシマブはNK細胞やT細胞を標的としないため、IVNK/TLの治療には使用されない。^[要出典]

• 増殖性血管内皮腫症
• 皮膚疾患のリスト