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| エイリアス | KMT2A、ALL-1、CXXC7、HRX、HTRX1、MLL、MLL/GAS7、MLL1、MLL1A、TET1-MLL、TRX1、WDSTS、MLL-AF9、リジンメチルトランスフェラーゼ2A、ヒストンリジンNメチルトランスフェラーゼHRX、ALL1、HTRX | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | MGI : 96995; HomoloGene : 4338; GeneCards : KMT2A; OMA :KMT2A - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ヒストンリジンNメチルトランスフェラーゼ2Aは、急性リンパ性白血病1（ALL-1）、骨髄性/リンパ性または混合系白血病 1（MLL1）、またはジンクフィンガータンパク質HRX（HRX）としても知られ、ヒトではKMT2A遺伝子によってコードされる酵素です。[5]
MLL1は、遺伝子転写の正の全体的調節因子であると考えられているヒストンメチルトランスフェラーゼです。このタンパク質は、トランス活性化ドメイン9aaTAD [6]を含むヒストン修飾酵素のグループに属し、転写記憶のエピジェネティックな維持に関与しています。神経機能のエピジェネティックな調節因子としての役割は、現在も研究が進められています。
関数
転写制御
KMT2A遺伝子は、初期発生および造血中の遺伝子発現の制御に重要な役割を果たす転写共活性化因子をコードしている。コードされているタンパク質には、複数の保存された機能ドメインが含まれている。これらのドメインの1つであるSETドメインは、ヒストンH3リジン4（H3K4）メチルトランスフェラーゼ活性に関与し、エピジェネティックな転写活性化に関連するクロマチン修飾を媒介する。核内に濃縮されたMLL1酵素は、H3K4（H3K4me3）をトリメチル化する。また、H3K4のモノメチル化およびジメチル化をアップレギュレーションする。[7]このタンパク質は、酵素Taspase 1によって2つのフラグメント、MLL-C（約180 kDa）とMLL-N（約320 kDa）に処理される。[8] [9]これらのフラグメントは、多くのHOX遺伝子を含む特定の標的遺伝子の転写を制御するさまざまなマルチタンパク質複合体に組み立てられる。
皮質ニューロンにおけるMLL1の欠失後のトランスクリプトームプロファイリングにより、318個の遺伝子でプロモーター結合H3K4me3ピークが減少し、そのうち31個で発現とプロモーター結合が著しく減少していることが明らかになった。[10]その中には、前脳ニューロンの発達に重要なホメオボックス転写因子であるMeis2 [11] [12]と、ニューロン分化に関与するタンパク質であるSatb2 [13]が含まれていた。
この遺伝子に関連する多重染色体転座は、特定の急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病の原因となる。選択的スプライシングにより、複数の転写変異が生じる。[14]
認知と感情
MLL1は複雑な行動の重要なエピジェネティック調節因子であることが示されています。前脳ニューロンにおけるMLL1機能不全のげっ歯類モデルでは、条件付き欠失により不安が高まり、認知機能に欠陥が生じることが示されました。前頭前野特異的なMLL1ノックアウトは、同様の表現型と作業記憶障害を引き起こします。[10]
幹細胞
MLL1 は、着床後の上皮細胞由来幹細胞の重要な調節因子であることがわかっています。上皮細胞由来幹細胞は多能性を示しますが、着床前の内細胞塊から得られる従来の胚性幹細胞とは多くの明らかな違いがあります。MLL1 発現の抑制は、処理後 72 時間以内に ESC のような形態と行動を誘導するのに十分であることが示されました。MLL1 を阻害するために使用される低分子阻害剤 MM-401 は、多能性コアマーカーを直接制御するのではなく、ヒストン H3リジン 4の単一メチル化であるH3K4me1の分布を MLL1 ターゲットで大幅にダウンレギュレーションするように変化させ、MLL1 ターゲットの発現を減少させると提案されています。[15]
構造
遺伝子
KMT2A遺伝子は37のエクソンを持ち、11番染色体のq23に位置している。[14]
タンパク質
KMT2Aには12種類以上の結合パートナーがあり、遺伝子抑制に関与する大きなN末端断片と転写活性化因子である小さなC末端断片の2つの断片に切断されます。 [16]この切断とそれに続く2つの断片の結合は、KMT2Aが完全に活性化するために必要です。他の多くのメチルトランスフェラーゼと同様に、KMT2ファミリーのメンバーは多サブユニット核複合体（ヒトCOMPASS）に存在し、他のサブユニットも酵素活性を媒介します。[17]
臨床的意義
異常なH3K4トリメチル化は、自閉症などのいくつかの神経疾患に関係していることが示唆されている。[18]認知および神経発達疾患を持つ人間は、前頭前野（PFC）ニューロンにおけるH3K4メチル化の調節異常をしばしば有する。[18] [19] [20]また、統合失調症におけるGAD67のダウンレギュレーションのプロセスにも関与している可能性がある。[19]
MLL1は老化関連分泌表現型（SASP）関連遺伝子の発現に必要であり、炎症の増加を促進する。 [21]
MLL1遺伝子の再構成は、リンパ芽球性および骨髄性の両方の攻撃的な急性白血病に関連しています。 [22]攻撃的な白血病であるにもかかわらず、MLL1再構成サブタイプは、報告されているあらゆる癌の中で最も低い変異率を示しました。[23]
MLL1の変異はヴィーデマン・シュタイナー症候群や急性リンパ性白血病を引き起こす。[24] ALL-1を患う乳児の最大80％の白血病細胞は、MLL1遺伝子を別の染色体上の遺伝子に融合させる染色体再編成を起こしている。[23]
インタラクション
MLL (遺伝子) は以下と相互作用することが示されています:
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- MLL OMIM エントリ: 骨髄性/リンパ性または混合系白血病遺伝子; MLL
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における MLL+タンパク質、+ヒト
- 遺伝学と腫瘍学のアトラスにおける遺伝子MLL