熱ショックタンパク質

高レベルの熱ショックタンパク質の産生は、感染、炎症、運動、細胞への有害物質（エタノール、ヒ素、微量金属など）、紫外線、飢餓、低酸素症（酸素欠乏）、窒素欠乏（植物の場合）、または水分欠乏などのさまざまな環境ストレス条件への曝露によっても引き起こされる可能性があります。その結果、熱ショックタンパク質はストレスタンパク質とも呼ばれ、そのアップレギュレーションは、より一般的には細胞ストレス応答の一部として説明されることがあります。^{[ 14 ]}

細菌では、熱ショック（またはその他の環境ストレス）が熱ショック因子を活性化するメカニズムが解明されている。熱ストレス下では、外膜タンパク質（OMP）は折り畳まれず、外膜に正しく挿入されない。これらはペリプラズム空間に蓄積する。これらのOMPは、内膜プロテアーゼであるDegSによって検出され、膜を介してシグマE転写因子にシグナルが伝達される。^{[ 15 ]}しかし、損傷または異常なタンパク質の増加がHSPを活性化させるという研究もある。

一部の細菌の熱ショックタンパク質は、FourUサーモメーター、ROSEエレメント、Hsp90シス調節エレメントなどのRNAサーモメーターを含むメカニズムを介してアップレギュレーションされる。^{[ 16 ]}

PetersenとMitchell ^{[ 17 ]}は、D. melanogasterにおいて、熱ショック遺伝子発現を誘導する軽度の熱ショック前処理（そしてその後のより高温の熱ショック後の生存率を大幅に向上させる）は、 RNAの転写ではなくメッセンジャーRNAの翻訳に主に影響を与えることを発見した。熱ショックタンパク質は、熱ショックがない状態で長時間の寒冷曝露からの回復中にもD. melanogasterで合成される。 ^{[ 18 ]}その後の熱ショックによる死亡を防ぐのと同じ種類の軽度の熱ショック前処理は、寒冷曝露による死亡も防ぐ。^{[ 18 ]}

いくつかの熱ショックタンパク質は、他のタンパク質の細胞内シャペロンとして機能します。これらは、タンパク質の折り畳みや適切なタンパク質構造（形状）の確立、不要なタンパク質凝集の防止など、タンパク質間相互作用において重要な役割を果たします。部分的に折り畳まれていないタンパク質を安定化させることで、HSPは細胞内の膜を介したタンパク質の輸送を助けます。^{[ 19 ] [ 20 ]}

HSPファミリーの一部のメンバーは、タンパク質の維持において重要な役割を担っているため、すべての生物において低レベルから中レベルの発現を示している。

熱ショックタンパク質は、ストレスのない条件下でも存在し、細胞のタンパク質を単に「監視」する役割を果たします。その「監視」機能の例としては、古いタンパク質を細胞の「リサイクルボックス」（プロテアソーム）に運んだり、新しく合成されたタンパク質が適切に折り畳まれるのを助けたりすることが挙げられます。

これらの活動は、細胞自身の修復システムの一部であり、「細胞ストレス応答」または「熱ショック応答」と呼ばれている。

近年、LDM-MED装置を用いた実験で実証されたように、HSPと二周波超音波との間に相関関係があることを示唆する研究がいくつか発表されている。

熱ショックタンパク質は、他のタンパク質よりも自己分解を受けやすいようで、これは自己に対するタンパク質分解作用が遅いためである。 ^{[ 21 ]}

熱ショックタンパク質は心血管系において重要な役割を果たしていると考えられている。Hsp90、hsp84、hsp70、hsp27、hsp20、およびαBクリスタリンはすべて心血管系において役割を担っていることが報告されている。^{[ 22 ]}

Hsp90は内皮型一酸化窒素合成酵素と可溶性グアニル酸シクラーゼの両方に結合し、これらは血管弛緩に関与している。^{[ 23 ]}

hsp70のサブセットである細胞外hsp70（ehsp70）と細胞内hsp70（ihsp70）は、酸化ストレスやその他の生理学的因子の管理において重要な役割を担っていることが示されている。^{[ 24 ]}

Krief らは、hspb7 (cvHSP - 心血管熱ショックタンパク質) を心臓熱ショックタンパク質と呼んだ。Gata4 は心臓形態形成に必須の遺伝子である。また、hspb7 および hspb12 の遺伝子発現も制御する。Gata4 の枯渇は hspb7 および hspb12 の転写レベルの低下をもたらし、Gabriel ら^{[ 25 ]が観察したように、ゼブラフィッシュ胚の心筋症を引き起こす可能性がある。}

hspb7 は、ゼブラフィッシュの心臓の左右非対称性の調節に関与するクッパー小胞のダウンレギュレーションにも関与しています。hspb7 とともに、hspb12 は心臓の左右決定に関与しています。^{[ 9 ]}一酸化窒素細胞シグナル伝達経路のキナーゼであるプロテインキナーゼ Gは、小型熱ショックタンパク質 hsp20 をリン酸化します。hsp20 のリン酸化は平滑筋の弛緩とよく相関しており、このプロセスに関与する重要なリン酸化タンパク質の 1 つです。^{[ 26 ]} hsp20 は、発生中の平滑筋表現型の発達に重要であるようです。hsp20 はまた、血小板凝集の防止、心筋細胞機能、虚血性損傷後のアポトーシスの防止、骨格筋機能、および筋肉インスリン反応にも重要な役割を果たしています。^{[ 27 ]}

Hsp27は女性の収縮時に主要なリン酸化タンパク質である。Hsp27は小さな筋肉の移動に関与し、不可欠な役割を果たしていると考えられる。^{[ 28 ]}

免疫における熱ショックタンパク質の機能は、タンパク質全体だけでなくペプチドにも結合する能力に基づいています。この相互作用の親和性と特異性は通常低いです。^{[ 29 ]}

少なくとも一部の HSP は、主にhsp70、hsp90、gp96、カルレティキュリンがこの能力を持っていることが示され、それらのペプチド結合部位が特定されました。^{[ 29 ]} gp96 の場合、ペプチド結合部位が見つかっているにもかかわらず、生体内でペプチドに結合できるかどうかは明らかではありません。 ^{[ 30 ]}しかし、gp96 の免疫機能は、 TLRやインテグリンなどの多くの免疫受容体の適切な折り畳みに関与しているため、ペプチド非依存的である可能性があります。^{[ 29 ]}

それとは別に、HSPは免疫受容体を刺激することができ、炎症促進シグナル伝達経路に関与するタンパク質の適切な折り畳みに重要である。^{[ 30 ] [ 31 ]}

アルファクリスタリン（α4-クリスタリン）またはhspb4は、ゼブラフィッシュの胚の発生段階で熱ショックに応答して発現するため、ゼブラフィッシュの水晶体の発生に関与している。^{[ 13 ]}

熱ショック因子1（HSF1）は、Hsp70タンパク質発現の一般的な維持とアップレギュレーションに関与する転写因子です。^{[ 36 ] [ 37 ]}最近、HSF1が発癌の強力な多面的修飾因子であることが発見されました。HSF1ノックアウトマウスは、変異原であるDMBA（7,12-ジメチルベンザントラセン）を局所的に塗布した後、皮膚腫瘍の発生率が有意に減少します。 [ ^{38 ]さらに}、強力なRNAアプタマーによるHSF1阻害は、有糸分裂促進（MAPK）シグナル伝達を減弱させ、癌細胞のアポトーシスを誘導します。^{[ 39 ]}

糖尿病（DM）は、高血糖を特徴とする免疫疾患です。通常、これらの症状はインスリン欠乏によって引き起こされます。^{[ 40 ]}しかし、最近の多くの論文では、hsp70、場合によってはhsp60とDMとの相関関係が示唆されています。^{[ 41 ] [ 42 ]}また、別の最近の論文では、ehsp70とihsp70の比率がDMに影響を与え、十分なバイオマーカーにつながる可能性があることが発見されました。^{[ 43 ]}また、糖尿病患者では、hsp70の血清レベルが時間とともに増加することも示されています。^{[ 44 ]}

HSPの発現は癌の特定において極めて重要な役割を果たします。最近の発見では、高濃度のeHSPが腫瘍の存在を示す可能性があることが示されています。^{[ 45 ]}さらに、HSPは口腔癌の診断において腫瘍医に役立つことが示されています。^{[ 46 ]}ドットイムノアッセイやELISAテストなどの技術を使用することで、研究者はHSP特異的ファージ抗体がin vitroでの癌診断マーカーとして有用である可能性があることを突き止めることができました。^{[ 47 ]}また、HSPは薬剤耐性、腫瘍細胞の産生と寿命、オンコミルのアップレギュレーションとダウンレギュレーションなどの癌の適応と相互作用することも示されています。^{[ 48 ]}

提示における役割を考慮すると、^{[ 49 ]} HSPはワクチンに対する反応を高める免疫アジュバント（DAMP）として有用である。^{[ 50 ]}さらに、一部の研究者は、HSPが死んだ悪性細胞からのタンパク質断片に結合し、免疫系に提示することに関与している可能性があると推測している。^{[ 51 ]} Sedlacekらが発表した最近の研究では、HSPはSTAT1活性化、gp96活性化マクロファージ、NK細胞の活性化など、発癌反応に関与するさまざまなシグナル伝達経路に影響を与えることが示された。^{[ 52 ]}したがって、HSPは癌ワクチンの有効性を高めるのに役立つ可能性がある。^{[ 49 ] [ 53 ]}

また、腫瘍細胞から単離されたHSPは、それ自体で特異的な抗腫瘍ワクチンとして作用することができる。^{[ 32 ] [ 30 ]}腫瘍細胞は、変異および過剰発現した癌遺伝子をシャペロンする必要があるため、多くのHSPを発現しており、腫瘍細胞は恒常的なストレス状態にある。腫瘍からHSPを単離すると、HSPが結合するペプチドレパートリーは、これらの特定の腫瘍細胞の指紋のようなものとなる。このようなHSPを患者に投与すると、腫瘍に対して特異的に免疫系を刺激し（効率的な抗原提示を促進し、DAMPとして作用する）、腫瘍の退縮につながる。この免疫化は、別の腫瘍に対しては機能しない。臨床研究では、gp96およびhsp70に対して自家投与されたが、in vitroでは、免疫に関連するすべてのHSPに対して機能する。^{[ 30 ] [ 29 ]}

細胞内熱ショックタンパク質は癌細胞で高発現しており、変異および過剰発現した癌遺伝子の存在により、これらの細胞型の生存に不可欠である。^{[ 31 ]}多くのHSPは、腫瘍の浸潤および転移形成を促進したり、アポトーシスを阻害したり、抗癌剤に対する耐性を促進したりすることもある。^{[ 54 ] [ 32 ]}したがって、HSP、特にHsp90の低分子 阻害剤は、抗癌剤として有望である。^{[ 55 ]}強力なHsp90阻害剤17-AAGは、いくつかの種類の癌の治療のための臨床試験であったが、有効性とは無関係のさまざまな理由で第3相に進まなかった。^{[ 56 ] [ 57 ]} HSPgp96も抗癌治療として有望であり、現在、非小細胞肺癌に対する臨床試験が行われている。^{[ 58 ]}

DAMPsとして作用するHSPは、関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの疾患につながる自己免疫反応を細胞外で促進する可能性があります。^{[ 29 ]}それにもかかわらず、一部のHSPを患者に適用すると、免疫寛容を誘導し、自己免疫疾患を治療できることがわかっています。根本的なメカニズムは不明です。HSP（特にhsp60とhsp70）は、関節リウマチと1型糖尿病の治療のための臨床研究で使用されています。^{[ 35 ]} DMの治療における現在の治療研究分野には、長期の運動、温水浴槽療法（HTT）、アルファルファ由来HSP70（aHSP70）などがあります。^{[ 59 ]}

Hsp90阻害剤は自己免疫疾患の治療法として有望視されている。なぜなら、hsp90は多くの炎症誘発性タンパク質（PI3K、MAPK、NF- _κBカスケードの構成要素）の適切な折り畳みに必要だからである。^{[ 31 ]}

研究者たちは、干ばつや劣悪な土壌条件による農業問題に対処するため、ハイブリッド植物にストレス耐性を付与する上でのHSPの役割についても調査している。^{[ 60 ]}