エキノキャンディン

エキノカンジンは、抗真菌薬の一種で^[1]、酵素1,3-β グルカン合成酵素の非競合的阻害を介して真菌細胞壁のβ-グルカンの合成を阻害する。^{[2] [3]このクラスは、その作用機序が細菌におけるペニシリンの作用機序に似ていることから、関連する}パプラカンジンとともに「抗真菌薬のペニシリン」^[4]と呼ばれている。 β-グルカンは、他の真菌細胞壁成分と架橋した炭水化物ポリマーであり、細菌のペプチドグリカンに相当する。カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギンは、溶解性、抗真菌スペクトル、薬物動態特性のために臨床使用が制限されている半合成エキノカンジン誘導体である。^[5]

このクラスの薬剤および薬剤候補は、一部の酵母（ほとんどのカンジダ種、ただしクリプトコッカス、トリコスポロン、およびロドトルラを除く）に対して殺菌作用がある。エキノキャンディンは、カンジダバイオフィルムに対しても活性を示しており、特にアムホテリシンBとの相乗作用およびフルコナゾールとの相加作用が顕著である。エキノキャンディンは、一部のカビ（アスペルギルス、ただしフザリウムおよびリゾープスを除く）に対して静真菌作用があり、二形性真菌（ブラストミセスおよびヒストプラズマ）に対して中程度または最小限の活性がある。これらは、以前はニューモシスティス・カリニとして知られていた真菌ニューモシスティス・イロベチイの胞子に対していくらかの活性がある。カスポファンギンは、発熱性好中球減少症の治療および侵襲性アスペルギルス症の治療における「救済」療法として使用されている。^{[6] [説明が必要]}ミカファンギンは、造血幹細胞移植患者のカンジダ感染症の予防として使用されます。 ^[6]

これら3つの薬剤はいずれも忍容性が高く、最も一般的な副作用は、発熱、発疹、吐き気、注入部位の静脈炎です。また、注入が速すぎるとヒスタミン様反応（紅潮）を引き起こすこともあります。 ^[7]毒性はまれです。その使用は、アミノトランスフェラーゼおよびアルカリホスファターゼレベルの上昇と関連しています。^[8]

現在臨床的に使用されているエキノカンジンは、半合成ニューモカンジンであり、化学的にはリポペプチドであり、大きな環状ヘキサペプトイドで構成されています。カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギンは、長い修飾N結合アシル脂肪酸鎖に結合した同様の環状ヘキサペプチド抗生物質です。この鎖は真菌細胞膜上のアンカーとして機能し、抗真菌活性を促進します。^[9]経口バイオアベイラビリティが限られているため、エキノカンジンは静脈内注入で投与されます。^[10]

エキノカンジンは、感受性菌類のβ-1,3-D-グルカン合成酵素複合体を非競合的に阻害し、菌類細胞のグルカン合成を阻害します。^[11] β-グルカンの破壊は浸透圧に対する耐性を防ぎ、細胞溶解につながります。^[12]アスペルギルス属に対しては静真菌作用があり、フルコナゾール耐性株を含むほとんどのカンジダ属に対しては殺菌作用があります。 ^[6] 試験管内およびマウスモデルでは、エキノカンジンが宿主細胞の認識と炎症反応を加速できる高抗原性のβ-グルカンエピトープを露出させることで宿主の免疫反応を高める可能性もあることが示されています。^[13]

エキノカンジン耐性はカンジダ属の間ではまれである。しかし、症例研究ではC. albicans、C. glabrata、C. lusitaniae、C. tropicalis、およびC. parapsilosisでいくらかの耐性が示された。耐性パターンには、グルカン合成酵素 (Fks1-Fks2 複合体) の変化、排出ポンプの過剰発現、キチン産生の増加による細胞壁の強化、ストレス応答経路の上方制御、^[14]およびミスマッチ修復経路の制御不全が含まれる。さらに、カンジダ属およびアスペルギルス属のいくつかの種および株は「逆説的効果」、すなわち、ブロス微量希釈法研究において低濃度には感受性であるが高濃度には耐性を示すことが示されている。^[15]

クリプトコッカス、トリコスポロン、ロドトルラ、ブラストシゾミセスなどの非カンジダ性酵母や、フザリウム、接合菌類、セドスポリウムなどの糸状菌は、エキノキャンディンに対して耐性を示すことが多い。^[16]エキノキャンディンは、in vitro活性が弱く（最小発育阻止濃度が高い）、ヒストプラズマ、ブラストミセス、コクシジオイデス、特にそれらの酵母に対する臨床効果はほとんどない。^[17]

エキノキャンディンは分子量が大きいため、経口バイオアベイラビリティが低く、静脈内注入で投与されます。さらに、その大きな構造により、脳脊髄液、尿、眼への浸透が制限されます。血漿中では、エキノキャンディンは血清タンパク質に対する親和性が高いです。エキノキャンディンは、CYP450 または P 糖タンパク質ポンプとの主要な相互作用はありません。カスポファンギンは三相性の非線形薬物動態を示しますが、ミカファンギン (アリルスルファターゼ、カテコール O-メチルトランスフェラーゼ、およびヒドロキシル化によって肝臓で代謝される) とアニデュラファンギン (システム内で自然に分解され、主に尿中に代謝物として排泄される) は線形排泄を示します。^{[8] [18] [19]}若い患者では、ミカファンギンとカスポファンギンの排泄速度が速くなります。^[20]

カスポファンギンはシクロスポリンの代謝に若干の干渉を示し、ミカファンギンはシロリムス（ラパマイシン）に若干の干渉を示すが、アニデュラファンギンはシクロスポリン、タクロリムス、またはボリコナゾールと併用する場合、用量調整の必要はない。^[21]

エキノキャンディンの利点: ^{[引用が必要]}

• 広範囲（特にすべてのカンジダに対して）に作用するため、発熱性好中球減少症や幹細胞移植に経験的に投与することができる。
• アゾール耐性カンジダ症の場合に使用でき 、難治性アスペルギルス症の第二選択薬としても使用できます。
• 半減期が長い（多相性排泄：アルファ相1～2時間＋ベータ相9～11時間＋ガンマ相40～50時間）
• 毒性は低い：ヒスタミン放出（3％）、発熱（2.9％）、吐き気と嘔吐（2.9％）、注射部位の静脈炎（2.9％）のみで、アレルギーやアナフィラキシーはごくまれにしか発生しない。
• シトクロムP450システムまたはP糖タンパク質の阻害剤、誘導剤、基質ではないため、薬物相互作用は最小限です。
• 腎不全や血液透析による影響がない
• 年齢、性別、人種に基づいて投与量を調整する必要はない
• 酵母（主にカンジダ、二形性酵母ではない）感染症に対しては、アムホテリシンBやフルコナゾールよりも効果的（または同等の効果）

エキノキャンディンの欠点:

• クリプトコッカス、トリコスポロン、接合菌類はエキノカンジンに対して耐性を示すことが多く、ヒストプラズマ、ブラストミセス、コクシジオイデスの酵母菌に対しては弱い活性を示す。^[17]
• 動物実験では胎児毒性が認められたため^[4]（カテゴリーC）妊娠中は可能な限り避けるべきである。
• 肝疾患患者の場合、投与量の調整が必要なものもあります。
• 真菌性眼内炎における眼内浸透不良^[22]

エキノカンジンの一覧: ^[23]

• ニューモカンジン（長鎖脂肪酸に結合した環状ヘキサペプチド）
• エキノキャンディンBは臨床的には使用されていないが、溶血の危険性がある
• シロファンギン、溶媒毒性のため試験から撤回
• カスポファンギン（商品名：カンシダス、メルク社）
• ミカファンギン（FK463）（商品名マイカミン、アステラス製薬製）
• アニデュラファンギン（VER-002、V-エキノカンジン、LY303366）（商品名エラキシス、ファイザー社）
• レザファンギン（旧称CD101 IV）は、最も安全なエキノカンジンであり、最も長く作用する（週1回投与）と考えられています。シダラ・セラピューティクス社が開発しました。STRIVE試験（第2相）では、レザファンギンの週1回投与がカンジダ血症および/または侵襲性カンジダ症の治療に安全かつ効果的であることが示されました。^[24]

エキノカンジンの発見は、パプラリア・スフェロスペルマ（Pers.）の菌株から分離されたパプラカンジンの研究に端を発しており、これはリポサッカライド（すなわち、同じ標的である1,3-βグルカン合成酵素も阻害する二糖類の脂肪酸誘導体）であり、カンジダ属にのみ作用します（狭域スペクトル）。1970年代の真菌発酵の天然産物のスクリーニングにより、カンジダ属に対して広範囲に作用する新しい抗真菌剤のグループであるエキノカンジンが発見されました。1974年に発見されたニューモカンジン型の最初のエキノカンジンの1つであるエキノカンジンBは、高度の溶血のリスクがあるため臨床使用できませんでした。エキノキャンジンの半合成類似体のスクリーニングにより、1980 年に臨床試験に入った最初のエキノキャンジン類似体であるシロファンギンが生まれましたが、これは全身投与に必要な溶媒システムによる毒性のため後に撤回されたと推定されています。エキノキャンジンの半合成ニューモキャンジン類似体は、同じ種類の抗真菌活性を持ちますが、毒性が低いことが後に判明しました。米国食品医薬品局によって承認されたこれらの新しいエキノキャンジンの最初のものはカスポファンギンであり、後にミカファンギンとアニデュラファンギンも承認されました。これらの製剤はすべて経口バイオアベイラビリティが非常に低いため、有効にするには静脈内投与する必要があります。エキノキャンジンは、種が特定される前からカンジダの第一選択治療薬の 1 つになっており、造血幹細胞移植患者の抗真菌予防薬としても使用されています。^{[出典が必要]}

• パプラカンジンB

• ウィキメディア・コモンズのエキノカンジンに関連するメディア