脂肪組織

肥満者において、腹部から垂れ下がった余分な脂肪組織は、脂肪垂れと呼ばれます。脂肪垂れは、高度肥満者の手術を複雑にします。重度の肥満者が大量の脂肪を減量した場合（胃バイパス手術の一般的な結果）、文字通り「皮膚のエプロン」として残る可能性があります。肥満は、運動、食事療法、行動療法、脂肪吸引によって治療されます。^{[ 12 ]}再建手術は治療の一側面です。^{[ 13 ]}

内臓脂肪または腹部脂肪^{[ 14 ]}（臓器脂肪または腹腔内脂肪とも呼ばれる）は、腹腔内にあり、臓器（胃、肝臓、腸、腎臓など）の間に詰まっています。内臓脂肪は、皮膚の下にある皮下脂肪や、骨格筋の間に散在する筋内脂肪とは異なります。太ももや臀部などの下半身の脂肪は皮下脂肪であり、均一に分布している組織ではありませんが、腹部の脂肪はほとんどが内臓脂肪で、半流動性です。^{[ 15 ]}内臓脂肪は、腸間膜脂肪、精巣上体白色脂肪組織（EWAT）、腎周囲脂肪など、いくつかの脂肪組織から構成されています。内臓脂肪は、しばしば面積（ ^cm2）（VFA、内臓脂肪面積）で表されます。 ^{[ 16 ]}

内臓脂肪の過剰は腹部肥満、または「腹部脂肪」として知られており、腹部が過度に突き出ている状態です。体容積指数（BVI）などの新しい開発は、腹部容積と腹部脂肪を測定するために特別に設計されています。内臓脂肪の過剰は、 2型糖尿病^{[ 17 ]} 、インスリン抵抗性^{[ 18 ]} 、炎症性疾患^{[ 19 ]}、およびその他の肥満関連疾患^{[ 20 ]}とも関連しています。同様に、首の脂肪（または頸部脂肪組織）の蓄積は死亡率と関連していることが示されています^{[ 21 ]} 。いくつかの研究では、内臓脂肪は単純な人体計測値から予測でき^{[ 22 ]}、体格指数やウエスト周囲径よりも正確に死亡率を予測できることが示唆されています^{[ 23 ] 。}

男性は性ホルモンの違いにより、腹部に脂肪が蓄積されやすい。エストロゲン（女性ホルモン）は、女性では臀部、太もも、腰に脂肪を蓄積させる。^{[ 24 ] [ 25 ]}女性が閉経を迎え、卵巣から分泌されるエストロゲンが減少すると、脂肪は臀部、腰、太ももからウエストに移動し、^{[ 26 ]}その後、腹部に脂肪が蓄積される。^{[ 15 ]}

内臓脂肪は、コルチゾール値の過剰によって引き起こされることがあります。^{[ 27 ]}代謝関連障害のない人では、週に少なくとも10 MET時間の有酸素運動を行うと、内臓脂肪が減少します。 ^{[ 28 ]}レジスタンストレーニングとカロリー制限も内臓脂肪を減少させますが、その効果は累積的ではない可能性があります。^{[ 29 ]}運動と低カロリー食の両方が内臓脂肪の減少を引き起こしますが、運動は総脂肪よりも内臓脂肪に対してより大きな効果があります。^{[ 30 ]}高強度運動は、腹部全体の脂肪を効果的に減少させる方法の1つです。^{[ 31 ] [ 32 ]}エネルギー制限食と運動を組み合わせると、総体脂肪と内臓脂肪組織と皮下脂肪組織の比率が減少し、皮下脂肪よりも内臓脂肪が優先的に動員されることが示唆されます。^{[ 33 ]}

残りの非内臓脂肪のほとんどは、皮下と呼ばれる領域で皮膚のすぐ下にあります。^{[ 38 ]}この皮下脂肪は、心臓病、癌、脳卒中などの古典的な肥満関連病態の多くとは関係がなく、保護的な役割を果たす可能性を示唆する証拠もあります。^{[ 39 ]}腰、太もも、臀部周辺の典型的な女性型（または女性型）の体脂肪分布パターンは皮下脂肪であり、そのため内臓脂肪に比べて健康リスクは低くなります。^{[ 40 ] [ 41 ]}

他のすべての脂肪器官と同様に、皮下脂肪は内分泌系の活発な部分であり、レプチンとレジスチンというホルモンを分泌する。^{[ 38 ]}

皮下脂肪層と体脂肪総量との関係は、回帰方程式を用いてモデル化されることが多い。これらの方程式の中で最もよく知られているのは、ダーニンとワーマーズリーが様々な種類の皮下脂肪厚を厳密にテストし、その結果、男性と女性の体密度を計算する2つの式を作成したものである。これらの式は、皮下脂肪厚と体密度の間に逆相関があることを示している。つまり、皮下脂肪厚の合計が増加すると、体密度は減少する。^{[ 42 ]}

性別、年齢、人口規模、その他の変数などの要因により、方程式が無効になり使用できなくなる可能性があり、2012年現在ダーニンとワーマーズリーの式は、人の実際の肥満度を推定するだけのものに過ぎない。新しい式が今も作られている。^{[ 42 ]}

骨髄脂肪（骨髄脂肪組織（MAT）とも呼ばれる）は、骨に存在し、造血細胞や骨組織と混在する、あまりよく理解されていない脂肪組織です。この組織の脂肪細胞は、脂肪細胞、骨細胞、その他の細胞型を生み出すことができる間葉系幹細胞（MSC）に由来します。カロリー制限/拒食症の状況下でMATが増加するという事実は、この組織を他の脂肪組織と区別する特徴です。^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]}運動はMATを調節し、MATの量を減らし、骨髄脂肪細胞のサイズを小さくします。^{[ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]}骨髄脂肪の運動による調節は、他の白色脂肪組織と生理学的に類似していることを示唆しています。さらに、肥満におけるMATの増加は、白色脂肪組織との類似性をさらに示唆しています。^{[ 46 ]}

異所性脂肪とは、肝臓、骨格筋、心臓、膵臓など、脂肪組織以外の組織にトリグリセリドが蓄積された状態を指します。^{[ 1 ]}これは細胞機能、ひいては臓器機能に悪影響を及ぼし、2型糖尿病におけるインスリン抵抗性と関連しています。^{[ 49 ]}腹腔内の臓器周辺に比較的多く蓄積されますが、内臓脂肪とは混同しないでください。

異所性脂肪の蓄積の具体的な原因は不明です。原因は、過剰なエネルギー摂取と身体活動の低下に関与する遺伝的、環境的、行動的要因の組み合わせであると考えられます。大幅な減量はすべての臓器の異所性脂肪蓄積を減少させ、これはそれらの臓器の機能の改善と関連しています。^{[ 49 ]}

後者の場合、食事療法や運動などの非侵襲的な減量介入により、過体重または肥満の子供や成人の異所性脂肪（特に心臓と肝臓）を減少させることができます。^{[ 50 ] [ 51 ]}

褐色脂肪または褐色脂肪組織（BAT）は、ヒトや他の哺乳類の適応的熱産生に重要な特殊な脂肪組織です。BATは、脱共役タンパク質1（UCP1）の組織特異的発現を介して、ミトコンドリア内の酸化的リン酸化の呼吸鎖を「脱共役」することで熱を生成できます。 ^{[ 62 ]} BATは主に首と胸部の大きな血管の周囲に位置し、そこで効果的に熱交換に作用する可能性があります。BATは、寒冷曝露によって交感神経からカテコールアミンが放出され、UCP1が活性化されることで強力に活性化されます。脂肪組織に存在する神経のほぼ半分は、後根神経節に接続された感覚ニューロンです。^{[ 63 ]}

BATの活性化は、過食に対する反応としても起こる可能性がある。^{[ 64 ]} UCP1の活性は、βアドレナリン受容体の活性化後に生成される長鎖脂肪酸によって刺激される。^{[ 62 ]} UCP1は脂肪酸プロトン共輸送体として機能すると考えられているが、その正確なメカニズムはまだ解明されていない。^{[ 65 ]}一方、UCP1はATP、ADP、およびGTPによって阻害される。^{[ 66 ]}

このプロセスを薬理学的にシミュレートする試みは、これまで成功していない。褐色脂肪の分化を操作する技術は、将来的に減量療法のメカニズムとなり、他の臓器に誘発することなく、この特殊な代謝を持つ組織の成長を促進する可能性がある。ヒトの肥満を治療するための最終的な治療標的としての褐色脂肪に関するレビューは、2020年にSamuelsonとVidal-Puigによって発表された。^{[ 67 ]}

最近まで、ヒトの褐色脂肪組織は主に乳児に限られていると考えられていましたが、新たな証拠によってその考えは覆されました。褐色脂肪組織と同様の温度反応を示す代謝活性組織が、2007年に一部の成人の首と体幹で初めて報告され^{[ 68 ]} 、その後、同じ解剖学的領域で成人の褐色脂肪組織の存在が組織学的に確認されました^{[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] 。}

白色脂肪組織（WAT）の褐色化は、「ベージュ化」とも呼ばれ、WAT内の脂肪細胞が褐色脂肪組織（BAT）の特徴を発達させることで起こります。ベージュ脂肪細胞は多房性（複数の脂質滴を含む）になり、脱共役タンパク質1（UCP1）の発現が増加します。^{[ 72 ]}これにより、通常はエネルギーを貯蔵するこれらの脂肪細胞は、エネルギーを放出する脂肪細胞になります。

肥満や糖尿病の治療を目的とした治療法の研究が進むにつれ、褐色脂肪とベージュ脂肪のカロリー燃焼能力は広く研究されてきた。UCP1と同様に化学的脱共役剤としても作用する薬剤2,4-ジニトロフェノールは、1930年代に減量薬として使用された。しかし、過剰投与により高体温や死亡などの副作用が生じたため、すぐに使用が中止された。^{[ 72 ]} CL316,243などのβ3アドレナリン作動薬も開発され、ヒトで試験された。しかし、これらの薬剤の使用は、種による受容体特異性の違いや経口バイオアベイラビリティ_の低さなど、いくつかの課題のために、ほとんど成功していないことが証明されている。^{[ 73 ]}

寒さはBATプロセスの主要な調節因子であり、WATの褐色化を誘導します。慢性的な寒冷曝露に対する褐色化は十分に文書化されており、可逆的なプロセスです。マウスを用いた研究では、寒冷誘導による褐色化は21日間で完全に逆転し、24時間以内にUCP1の測定可能な減少が見られることが示されました。^{[ 74 ]} Rosenwaldらによる研究では、動物が再び寒冷環境に曝露されると、同じ脂肪細胞がベージュ表現型を採用することが明らかになり、ベージュ脂肪細胞が保持されることが示唆されました。^{[ 75 ]}

転写調節因子、およびその他多くの因子がベージュ脂肪の誘導を調節する。4つの転写調節因子はWATの褐色化の中心であり、このプロセスに影響を与えることが知られている多くの分子の標的となっている。^{[ 76 ]}これらには、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ （PPARγ）、PRDM16、^{[ 77 ]}ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター1α （PGC-1α）、および初期B細胞因子-2（EBF2）が含まれる。^{[ 78 ] [ 79 ] [ 80 ]}

褐色化に影響を与える分子のリストは、このトピックの人気に比例して増加しており、より多くの知識が獲得されるにつれて絶えず進化しています。これらの分子の中には、よく研究されており、褐色化の重要な調節因子であると考えられているイリシンと線維芽細胞増殖因子21（FGF21 ）があります。イリシンは運動に応じて筋肉から分泌され、ベージュ前脂肪細胞に作用することで褐色化を増加させることが示されています。 ^{[ 81 ]}主に肝臓から分泌されるホルモンであるFGF21は、グルコース取り込みの強力な刺激因子であり、PGC-1αへの影響を介して褐色化調節因子であることが特定されて以来、大きな関心を集めています。^{[ 72 ]}寒冷曝露中にBATで増加し、食事誘発性肥満に対する抵抗力を高めると考えられています。^{[ 82 ]} FGF21は運動や低タンパク質食にも反応して分泌される可能性がありますが、後者については十分に調査されていません。^{[ 83 ] [ 84 ]}これらの研究のデータは、食事や運動などの環境要因が褐色化の重要な媒介因子である可能性を示唆している。マウスでは、インターロイキン33に反応して2型自然リンパ球がメチオニンエンケファリンペプチドを産生することでベージュ化が起こることがわかった。^{[ 85 ]}

脂肪組織の複雑な性質と褐色化調節分子のリストが増えていることから、この分野の研究を改善するためにバイオインフォマティクスツールを使用する大きな可能性が存在する。 ^{[ 86 ]}ベージュ脂肪は肥満や糖尿病の治療の標的として急速に人気が高まっているため、WATの褐色化の研究はこれらの技術の進歩から大きな恩恵を受けている。^{[ 87 ] [ 88 ]}

DNAマイクロアレイは、さまざまな遺伝子の発現レベルを同時に定量化するために使用されるバイオインフォマティクスツールであり、脂肪組織の研究で広く使用されています。そのような研究の1つは、マイクロアレイ分析をIngenuity IPAソフトウェアと組み合わせて使用​​し、マウスを28℃と6  ℃の温度にさらしたときのWATとBATの遺伝子発現の変化を調べました。^{[ 89 ]}次に、最も有意にアップレギュレーションおよびダウンレギュレーションされた遺伝子が特定され、差次的発現経路の分析に使用されました。寒冷曝露後にWATでアップレギュレーションされた経路の多くは、酸化リン酸化、脂肪酸代謝、ピルビン酸代謝など、BATでも高発現していることがわかりました。^{[ 89 ]}これは、一部の脂肪細胞が6  ℃でベージュ表現型に切り替わったことを示唆しています。Mössenböckらは、マイクロアレイ分析を使用して、インスリン欠乏がベージュ脂肪細胞の分化を阻害するが、褐色化能力を阻害しないことも示しました。^{[ 90 ]}これらの2つの研究は、WAT褐変の研究におけるマイクロアレイの使用の可能性を示している。

RNAシーケンス（RNA-Seq）は、サンプル内のすべての遺伝子のRNA発現を定量化できる強力な計算ツールです。^{[ 91 ]} RNA-Seqを褐色化研究に組み込むことは、他の方法よりも優れた特異性、感度、および遺伝子発現のより包括的な概要を提供するため、非常に価値があります。RNA-Seqは、遺伝子発現プロファイルに従ってベージュ脂肪細胞を特徴付け、ベージュ表現型を誘導する可能性のある治療分子を特定するために、ヒトとマウスの両方の研究で使用されてきました。そのような研究の1つは、野生型（WT）マウスと早期B細胞因子-2（EBF2）を過剰発現するマウスのWATの遺伝子発現プロファイルを比較するためにRNA-Seqを使用しました。 ^{[ 92 ]}トランスジェニック動物のWATは、褐色脂肪遺伝子プログラムを示し、WTマウスと比較してWAT特異的遺伝子発現が減少していました。^{[ 93 ]}したがって、EBF2はベージュ化を誘導する可能性のある治療分子として特定されました。

クロマチン免疫沈降シーケンス法（ChIP-seq ）は、DNA上のタンパク質結合部位を同定し、ヒストン修飾を評価するために使用される方法です。このツールにより、褐色化のエピジェネティック制御の調査が可能になり、タンパク質とDNAの相互作用がベージュ脂肪細胞の分化を刺激するメカニズムの解明に役立っています。ベージュ脂肪細胞のクロマチンランドスケープを観察した研究では、これらの細胞の脂肪形成は、転写プログラムを制御して最終的に分化を制御する細胞特異的なクロマチンランドスケープの形成に起因していることがわかりました。ChIP-seqを他のツールと組み合わせて使用​​することで、最近の研究では、ベージュ脂肪細胞の発達に影響を与える30を超える転写因子とエピジェネティック因子が同定されています。^{[ 93 ]}

倹約遺伝子仮説（飢饉仮説とも呼ばれる）は、一部の集団では、食料が豊富な時期に体が脂肪をより効率的に保持し、それによって食料不足の時期に飢餓に対する抵抗力を高めるというものである。この仮説は、もともとグルコース代謝とインスリン抵抗性の文脈で提唱されたものだが、その文脈に関しては、身体人類学者、生理学者、そしてこの考えの提唱者自身によって否定されている。ただし、提唱者によれば、他の文脈では「最初に提唱された時と同じくらい有効」である。^{[ 94 ] [ 95 ]}

1995年、ジェフリー・フリードマンはロックフェラー大学での研修中に、ルドルフ・ライベル、ダグラス・コールマンらとともに、遺伝的に肥満のマウスに欠けているタンパク質レプチンを発見した。^{[ 96 ] [ 97 ] [ 98 ]}レプチンは白色脂肪組織で生成され、視床下部に信号を送る。レプチンレベルが低下すると、体はこれをエネルギーの損失と解釈し、空腹感が増す。このタンパク質を欠くマウスは、通常の4倍の大きさになるまで食べる。

しかし、レプチンは、げっ歯類とヒトの食事誘発性肥満において異なる役割を果たします。脂肪細胞はレプチンを産生するため、肥満者ではレプチン濃度が上昇します。しかし、空腹感は残り、体重減少によってレプチン濃度が低下すると、空腹感が増します。レプチン濃度の低下は、満腹シグナルとしてのレプチン濃度の上昇よりも、飢餓シグナルとして捉える方が適切です。^{[ 99 ]}ただし、肥満におけるレプチン濃度の上昇は、レプチン抵抗性として知られています。肥満におけるレプチン抵抗性を引き起こす視床下部の変化は、現在、肥満研究の焦点となっています。^{[ 100 ]}

レプチン遺伝子（ob）の遺伝子欠損は、ヒトの肥満ではまれである。^{[ 101 ]} 2010年7月現在 世界中で変異したob遺伝子を持つのは5家族からわずか14人しか確認されていません（そのうちの1つは、ヒトの遺伝性肥満の最初の原因として特定されたものです）—英国に住むパキスタン系の2家族、トルコに住む1家族、エジプトに住む1家族、オーストリアに住む1家族です^{[ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ]} —また、変異したob受容体を持つ2家族も発見されています^{[ 107 ] [ 108 ]}。その他、遺伝的にレプチンが部分的に欠乏している人も特定されており、これらの人では、正常範囲の下限に近いレプチン値が肥満を予測することができます^{[ 109 ] 。}

メラノコルチン（食欲に関連する脳内シグナル伝達に用いられる）とその受容体に関わる遺伝子のいくつかの変異も、レプチン変異よりも多くの人々に肥満を引き起こすことが確認されている。^{[ 110 ]}

脂肪組織内の異なる細胞型は、それぞれ異なるDNAメチル化パターンを示す。成熟脂肪細胞および脂肪前駆細胞（ASPC）は、調節領域の50%以上が低メチル化状態にある。この低メチル化は、グリセロール-3-リン酸アシル転移酵素1（GPAM）など、トリグリセリド合成に関わる遺伝子の活性化と関連している。

対照的に、骨髄系細胞は約73％の過メチル化領域を示し、これは脂肪細胞系とは正反対のエピジェネティックプログラムを反映している。

総じて、DNA脱メチル化と遺伝子発現の間には直接的な関係があり、高発現遺伝子はメチル化レベルが低い傾向がある。これらのエピジェネティックパターンは、皮下脂肪組織（SAT）内のさまざまな細胞型の機能的アイデンティティを定義するのに寄与している。^{[ 111 ]}

脂肪組織の密度は約0.9  g/mlです。^{[ 112 ]}したがって、脂肪組織が多い人は、筋肉組織の密度が1.06 g/mlである同じ体重の筋肉組織が多い人よりも簡単に浮きます。 ^{[ 113 ]} 

肥満に伴う脂肪組織の目に見える変化に加えて、最近の研究では、腹部肥満や心血管代謝異常の発症リスクは、皮下脂肪組織におけるゲノムの3D構造にも依存することが示されています。単一細胞エピゲノム研究では、腹部脂肪分布（WHRadjBMIで測定）に関連する多くの遺伝子変異が、脂肪細胞の活性ゲノム領域に優先的に位置していることが示されています。これらの領域はDNAメチル化レベルが低く、遺伝子活性が高いことで特徴付けられるいわゆるAコンパートメントに属しています。これらの知見は、皮下脂肪組織の脂肪細胞が腹部肥満に関連する遺伝的リスクの媒介において重要な役割を果たしていることを示唆しています。^{[ 114 ]}