2,4-ジニトロフェノール

歴史的に、DNPは消毒剤として、また非選択的な生物蓄積性殺虫剤として使用されてきました。^{[ 16 ]}

DNPは、 2,4-ジニトロ-o-クレゾール（DNOC）、ジノセブ、ジノテルブなどの他の密接に関連するジニトロフェノール除草剤と並んで、除草剤として特に有用でした。^{[ 17 ]} 1998年以降、DNPは農業用途から撤退しました。^{[ 18 ]}現在、米国またはヨーロッパでは、DNPを含む登録済みの農薬はありません。^{[ 19 ] [ 10 ]}ジノセブは、スチレン製造時の重合阻害剤として工業的に使用されています。2023年、内務省は、英国におけるDNPの正当な工業用途を特定できないと述べました。^{[ 20 ]}

DNPは、硫黄染料^{[ 11 ]}、木材防腐剤^{[ 16 ]}、ピクリン酸^{[ 21 ]}の製造における化学中間体である。2,4,6-トリニトロトルエン（TNT）の前駆体であるDNPは、写真現像剤や爆発物の製造にも使用されてきた^{[ 22 ] [ 23 ]}。DNPは、英国と米国では爆発物に分類されている^{[ 24 ] [ 25 ]。}

DNPはエネルギー消費を30～40%増加させ、1週間あたり0.7～0.9キログラム（1.5～2.0ポンド）の体重減少を引き起こします。 ^{[ 27 ]} DNPは危険な副作用のため減量薬として臨床で使用されなくなりましたが、その作用機序は肥満や非アルコール性脂肪性肝疾患の治療への潜在的なアプローチとして研究され続けています。^{[ 9 ] [ 28 ] [ 29 ]}研究者らは、肝臓でDNPに代謝されてより安定した血中濃度を提供するプロドラッグHU6を開発しました。HU6は第II相試験を完了し、肝臓脂肪が増加した過体重の人々の肝臓脂肪と体重を大幅に減少させ、深刻な副作用は発生しませんでした。^{[ 30 ]} 

DNPは、ボディビルダー、フィットネス愛好家、摂食障害のある人が減量目的で使用しています。使用者のプロファイルはアナボリックステロイドと似ており、多くの人が効果的でリスクも管理しやすいと考えています。規制当局からの健康上の警告にもかかわらず、DNPはオンラインで容易に入手でき、Dinosan、Dnoc、Solfo Black、Nitrophen、Aldifen、Chemoxなどの別名で販売されている場合もあります。^{[ 31 ] [ 23 ]} DNPは錠剤として販売されることが多く、100～200mg で、アナボリックステロイドやチロキシンなどの他の物質と一緒に販売されることがあります。^{[ 9 ] [ 23 ]}また、DNP含有を謳っていない他のボディビルディングサプリメントに混入している場合もあります。オンライン掲示板では、DNPの使用に関する投与量や投与方法の情報が提供され、この化合物の摂取リスクや高体温を軽減する方法に関するアドバイスも提供されています。^{[ 23 ] [ 31 ] [ 32 ]} 2023年に発表された研究によると、最も一般的に報告された投与量は100～200mgでした。150～300  mg/日。^{[ 26 ]} 2010年から2020年の間に、過剰摂取の報告は、アジア、アフリカ、南米または中央アメリカよりも、オーストララシア、ヨーロッパ、北米で多かった。^{[ 33 ]}

皮膚に損傷がない場合は容易に吸収され、蒸気は呼吸器系から吸収される。^{[ 1 ]}

生細胞では、DNPはプロトン輸送体、つまり生体膜を介してプロトン（水素カチオン）を輸送できる薬剤として作用します。DNPはミトコンドリア膜を横切るプロトン勾配を散逸させ、細胞がATP化学エネルギーの大部分を生成するために使用するプロトン駆動力を崩壊させます。ATPを生成する代わりに、プロトン勾配のエネルギーは熱として失われます。^{[ 23 ]}非効率性は、摂取したDNPの量に比例します。投与量が増加してエネルギー生成がより非効率になると、非効率性を補償し、エネルギー需要を満たすために代謝率が増加します（そしてより多くの脂肪が燃焼されます）。DNPはおそらく酸化リン酸化を脱共役させる最もよく知られた薬剤です。ATP合成酵素によるアデノシン二リン酸（ADP）のリン酸化は、酸化から切り離されるか、脱共役されます。

DNPは、 T4代謝を促進し、甲状腺ホルモン分泌を減少させることにより、基礎代謝率（BMR）を上昇させ、T4（甲状腺ホルモン）レベルを低下させます。チロキシン結合グロブリンに結合するため、甲状腺全体の機能には影響がない可能性があります。DNPは粘液水腫における甲状腺ホルモンの代替にはなりません。^{[ 34 ]}

ヒトにおける DNP の薬物動態および薬力学に関する情報は限られています。 ^{[ 29 ]} DNP はニトロ還元によって代謝されます。主な代謝物は 2-アミノ-4-ニトロフェノールと 4-アミノ-2-ニトロフェノールです。過剰摂取の場合、症状の発現は最短で 3 時間で起こり、死亡までの平均時間は 14 時間でした。^{[ 22 ] [ 23 ]}

DNPは治療指数が低い、つまり毒性が生じる用量は望ましい効果を生み出すのに必要な用量とそれほど変わらない。^{[ 23 ]} DNPの有害な短期および長期効果に対する個人の耐性は大きく異なる。^{[ 9 ]}最もよく報告される副作用は発疹で、斑状丘疹性、蕁麻疹性、血管性浮腫性、または剥脱性皮膚炎である可能性がある。白内障が形成され、数日から数か月の使用で永久的な視力喪失を引き起こす可能性があり、永久的な難聴も報告されている。^{[ 23 ] [ 35 ]}その他に報告されている副作用には、末梢神経炎、無顆粒球症、好中球減少症などがある。^{[ 23 ]}中枢神経系、心血管系、骨髄に悪影響が生じる可能性がある。^{[ 9 ]}動物実験では、DNPは催奇形性、変異原性、発がん性を示し、発達障害や生殖障害を引き起こしました。^{[ 23 ]} 皮膚、粘膜、強膜、尿、胃の内容物、内臓が異常に黄色に変色することはDNP曝露の兆候ですが、すべての場合に起こるわけではありません。^{[ 36 ]}皮膚接触または吸入によりDNP中毒を引き起こす可能性があります。皮膚曝露の場合、症状は通常軽度ですが、吸入は経口曝露と同様に全身的な影響を引き起こす可能性があります。^{[ 23 ]}

過剰摂取は極めて危険です。中毒管理センターに報告された症例では、2010年から2020年の間に11.9%の死亡率でした。過剰摂取による死亡者数が最も多かったのは、この化学物質が産業用途で広く使用されていた1910年代と1920年代ですが、この物質がダイエット補助剤として使用されたことで、21世紀には多くの死亡者が出ています。2010年から2020年の間に、世界中で少なくとも50件の過剰摂取による死亡が報告されています。^{[ 9 ] [ 23 ] [ 33 ]}公表されている最低致死摂取量は4.3  mg/kgで典型的な過剰摂取による死亡は、より高いレベルの曝露で発生します。20～50  mg/kg。^{[ 9 ] [ 23 ] [ 22 ]}

最初に現れる症状は、吐き気、嘔吐、腹痛、場合によっては下痢です。DNPやその他のフェノール類でみられる典型的な過剰摂取症候群は、高体温、頻脈、発汗、頻呼吸の組み合わせです。脱共役中に発生する熱のため、DNPの過剰摂取は、体温恒常性を維持しようとする身体の働きを圧倒し、制御不能な致命的な体温上昇を引き起こし、最高44 ℃（111 °F）に達する可能性があります。代謝の障害はカリウムとリン酸の蓄積にもつながり、毒性の一因となる可能性があります。DNPはT波とSTセグメントの異常を引き起こす可能性があり、剖検では心筋、腎臓、肝臓の損傷が認められています。^{[ 22 ] [ 23 ]}英国と米国の過剰摂取症例の分析によると、頻脈、高熱、アシドーシス、興奮または錯乱は過剰摂取による死亡の独立した予測因子である。^{[ 37 ]}  

DNPに対する解毒剤はなく、管理戦略は専門家の意見と症例研究に基づいています。過量投与の治療は支持療法であり、多くの場合、氷浴や静脈内輸液などの方法を用いた積極的な冷却が含まれます。^{[ 35 ] [ 23 ]} Grundlinghらは、患者が摂取後1時間以内に来院した場合は活性炭を投与し、必要に応じて静脈内血管収縮薬または強心薬を使用して血圧をコントロールすることを推奨しています。静脈内メチルチオニニウムクロリドはメトヘモグロビン血症を治療できます。ベンゾジアゼピンは発作のコントロールに役立ち、ダントロレンは高体温のコントロールを試みる際に使用されています。心肺蘇生（CPR）はDNP過量投与で死亡した人に使用されていますが、成功したという報告はありません。^{[ 23 ]}

第一次世界大戦中、フランスの軍需工場労働者がDNPに曝露されて病気になり、一部は死亡した。スタンフォード大学のモーリス・L・テインター教授は、DNPが代謝率を上昇させ、体重減少を引き起こす効果があることを知り、減量薬としての使用を先駆的に行った。DNPの治療指数が狭いことを認識していたにもかかわらず、テインター教授は肥満患者にこの薬を試用し、1933年に成功した結果を発表した。平均体重減少は20ポンド（9.1kg ）で、ほとんどの患者は副作用を報告しなかった。1934年、テインター教授は、米国でDNPが市場に出回った最初の1年間で少なくとも10万人がDNPで治療を受け、この薬に関連した死亡例が3件報告されたと推定した。^{[ 38 ] [ 9 ]}テインター教授は、DNPは代謝率を上昇させるのに非常に効果的（最大50%）であり、当時使用されていた別の減量薬である乾燥甲状腺の循環器系への悪影響を回避できると主張した。 ^{[ 38 ]} 

他の医師たちはDNPの副作用についてそれほど楽観的ではなく、1935年にアメリカ医師会の化学・薬学評議会は、DNPの効能が健康へのリスクを上回らないという理由で、DNPを新薬および非公式薬のリストに掲載することを拒否した。同年には、医師が投与したDNPの使用中に白内障が形成されたという報告が現れ、1936年にはサンフランシスコを拠点とする眼科医が、2,500人のアメリカ人女性がDNPの使用により失明したと推定した。医師の意見は薬に反対に傾いたが、多くの人々は既存の規制を回避するために、薬ではなく化粧品として販売されたDNPの消費者向け製剤を購入した。^{[ 38 ] [ 39 ]}

DNPの危険性は、米国食品医薬品局（FDA）が既存の米国の医薬品規制の限界を説明するために作成した展示「恐怖の部屋」で強調されました。1938年、食品・医薬品・化粧品法により、 FDAの医薬品規制権限が強化されました。DNPは毒性が高すぎると判断され、人体への使用が禁止されました。1940年、FDAは、この目的での販売が継続している証拠はないと報告しました。^{[ 39 ] [ 38 ]}それにもかかわらず、減量目的での使用は継続されました。^{[ 35 ]}ウィリアム・F・ルーミスとフリッツ・アルバート・リップマンはDNPの作用機序を発見し、1948年の出版物で報告しました。^{[ 38 ]}

この薬がインターネットで入手可能になった後、21世紀に入ってからその使用に関する報告が増加した。^{[ 35 ]}