Loading article…
| FNDC5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | FNDC5、FRCP2、イリシン、イリシン、フィブロネクチンIII型ドメイン5を含む | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：611906; MGI : 1917614;ホモロジーン: 17812;ジーンカード：FNDC5; OMA :FNDC5 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
イリシンの前駆体であるフィブロネクチンIII型ドメイン含有タンパク質5は、 FNDC5遺伝子によってコードされるI型膜貫通糖タンパク質である。[5] [6] [7]イリシンはFNDC5の切断バージョンであり、ギリシャの使者女神イリス にちなんで名付けられた。[7]
フィブロネクチンドメイン含有タンパク質5は、短い細胞質ドメイン、膜貫通セグメント、および約100kDaのフィブロネクチンIII型（FNIII）ドメインからなる細胞外ドメインからなる膜タンパク質である。 [8]
歴史
FNDC5は、2002年にフィブロネクチンIII型ドメインのゲノム探索中に初めて発見されました[9] 。また、ペルオキシソームタンパク質の探索中にも独立して発見されました[5] [10] 。
エクトドメインは切断されて、イリシンという可溶性ペプチドホルモンを生成すると提案されている。これとは別に、イリシンは運動に反応して筋肉から分泌され、ヒトの運動の有益な効果を媒介する可能性があり、体重減少を引き起こし、糖尿病を予防する可能性が示唆されている。[7] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17]他の人はこれらの発見に疑問を呈した。[5] [18] [19] [20] 2021年のレビューでは、脳機能と骨リモデリングにおけるイリシンの新しい発見が強調されているが、イリシン濃度を測定するために市販の抗体アッセイを使用したすべての研究を批判している。また、運動ホルモンが進化の過程でどのように発生したのかという疑問も提起している。[21]その後まもなく、FNDC5ノックアウトマウスと循環イリシンレベルの人工的な上昇を用いた研究により、イリシンは運動の有益な認知効果をもたらし、マウスでは運動模倣剤として機能できることが示されました。したがって、この調節システムは、認知機能を改善したりアルツハイマー病を緩和したりするための潜在的な介入として研究されています。[22] [23] [24]
生合成と分泌
FNDC5 遺伝子は、筋肉運動によってアップレギュレーションされ、翻訳後処理を受けてイリシンを生成する、一回通過型 I 膜タンパク質 (ヒトでは 212 個のアミノ酸、マウスとラットでは 209 個のアミノ酸) であるプロホルモンをコードします。タンパク質の配列には、シグナル ペプチド、単一のフィブロネクチン III 型ドメイン、および細胞膜に固定されたC 末端疎水性ドメインが含まれます。
アイリシンの生成は、上皮成長因子やTGFαなどの他のホルモンやホルモン様ポリペプチドが膜貫通型前駆体から分離して放出されるのと似ている。N末端シグナルペプチドが除去された後、ペプチドはC末端部分からタンパク質分解的に切断され、グリコシル化されて、FNIII繰り返し領域のほとんどを構成する112アミノ酸（ヒトでは全長タンパク質のアミノ酸32-143、マウスとラットではアミノ酸29-140）のホルモンとして放出される。FNDC5を分泌型アイリシンに切断するプロテアーゼ/酵素は特定されていない。[8]
イリシンの配列は哺乳類で高度に保存されており、ヒトとマウスの配列は同一である。[7]しかし、ヒトFNDC5の開始コドンはATAに変異している。これにより、ヒトFNDC5は潜在的に2つのバージョンで発現する。
- ATA 開始の完全版。通常の ATG 開始の他の動物のわずか 1% のレベルで転写されます。
- メチオニン 76 (Met-76) から始まる大幅に短縮されたバージョン。このバージョンには、細胞質外への輸送に必要な予測シグナル ペプチドがありません。
質量分析研究では、ヒト血漿中のイリシン濃度が約3 ng/mlであることが報告されており、これはインスリンなどの他の主要なヒトホルモンと同等のレベルです。同じ研究では、シグナルペプチドの存在から予想されるように、血漿中の主な形態はATA形態であると報告されています。[8]他の動物におけるイリシン濃度の比較研究はありません。
関数
運動は、運動への適応に関与するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ共活性化因子1α（PGC-1α ）の筋肉での発現の増加を引き起こす。マウスでは、これがFNDC5タンパク質の産生を引き起こし、これが切断されて新しい産物であるイリシンを生成する。 [7] [13]筋肉の収縮によって開始されるメカニズムを介して産生されるため、イリシンはミオカインに分類されている。[25]
ティッシュ
脂肪
FNDC5 が脂肪細胞でサーモゲニンの 発現を誘導すること、マウスの肝臓での FNDC5 の過剰発現が食事誘発性の体重増加を防ぐこと、および運動後のヒトの筋肉サンプルでFNDC5 mRNAレベルが上昇することなどの知見に基づき、イリシンがヒトの白色脂肪から褐色脂肪への変換を促進し、健康促進ホルモンになるのではないかと提案されている。[11] [12] [26]この提案は、 FNDC5 が高度に活動的な高齢者でのみアップレギュレーションされているという証拠によって異議を唱えられているが[27] 、 [18]、より最近の文献は、FNDC5 とイリシンが運動関連のメリットに必要な役割を果たしているという仮説を支持している。[26] [6]
骨
マウスでは、運動中に骨格筋から放出されるイリシンが骨に直接作用し、皮質骨密度、骨周囲長、極慣性モーメントを増加させます。[28]イリシンは、動物モデルとヒトの骨リモデリング[29]と骨代謝を制御します。[30]
認知効果
イリシンはげっ歯類における身体運動の有益な認知効果の重要な調節因子であることが示された。[24]
分子相互作用
FNDC5は様々な分子と相互作用することが知られています。運動に関連した効果として、PGC-1αはERRαの利用可能性を介してFNDC5遺伝子発現を誘導し、運動はPgc-1αとErrαの転写を増加させ、その結果Fndc5の転写を増加させます。[15]さらに、FNDC5はBDNF発現の正の調節因子であり、アデノウイルスベクターによって末梢に送達された場合でも脳内のBDNF発現に影響を与えることができます。[15]
イリシンは、UCP1の発現を増加させることで、白色脂肪組織（WAT）から褐色脂肪組織（BAT）への変換を促進します。[7] 2016年に行われた白色脂肪細胞組織と褐色脂肪細胞組織の試験管内研究では、白色脂肪の褐色化に寄与するUCP1と呼ばれるタンパク質の用量依存的なアップレギュレーションが見つかり、白血球が褐色化していることと脂肪細胞の代謝がより活発であることを示す他のマーカーも見つかりました。幹細胞の多くは、骨に成熟する細胞の一種になりました。イリシンで処理された組織では、成熟した脂肪細胞が約40％減少しました。[7]
イリシンは脳内のBDNFレベルの調節という点でもBDNFと相互作用する。 [15] [31]最近の研究では、グルコース濃度とグルコース曝露時間が増加すると、または糖尿病ラットの状態で、一次海馬神経細胞におけるBDNFの発現が減少することが観察された。糖尿病ラットのこれらの一次海馬神経細胞の活力は、BDNFレベルが低いときに著しく低下したが、イリシン治療後に改善した。このように、イリシンはBDNFの発現を正に調節し、GHbA1c（ヒトグリコヘモグロビンA1c）とAGEのレベルに負の影響を与えることがわかり、イリシンはBDNFの発現と糖代謝を調節することにより、2型糖尿病のラットの認知機能障害に影響を与えることを示唆している。[31]これらのタンパク質は、高血圧や糖尿病などの心血管/代謝疾患に関して互いに関連していると思われる。
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000160097 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000001334 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abc Erickson HP (2013年10月). 「IrisinとFNDC5の回顧:運動ホルモンか膜貫通受容体か?」Adipocyte . 2 (4): 289–293. doi :10.4161/adip.26082. PMC 3774709. PMID 24052909 .
- ^ ab Farrash W、Brook M、Crossland H、Phillips BE、Cegielski J、Wilkinson DJ、et al. (2020年6月)。「ラット後肢Fndc5/irisin過剰発現が筋肉および脂肪組織の代謝に与える影響」。American Journal of Physiology. 内分泌学および代謝. 318 (6): E943–E955. doi :10.1152/ajpendo.00034.2020. PMC 7311674. PMID 32369414 。
- ^ abcdefg Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, Korde A, Ye L, Lo JC, et al. (2012年1月). 「PGC1-α依存性ミオカインが褐色脂肪様白色脂肪の発達と熱産生を促進する」. Nature . 481 (7382): 463–468. Bibcode :2012Natur.481..463B. doi :10.1038/nature10777. PMC 3522098. PMID 22237023 .
- ^ abc Jedrychowski MP、Wrann CD、Paulo JA、Gerber KK、Szpyt J、Robinson MM、他 (2015 年 10 月)。「タンデム質量分析法による循環ヒトイリシンの検出と定量」。細胞代謝。22 ( 4 ): 734–740。doi : 10.1016/ j.cmet.2015.08.001。PMC 4802359。PMID 26278051。
- ^ Teufel A、Malik N、Mukhopadhyay M、Westphal H (2002 年 9 月)。「Frcp1 と Frcp2、2 つの新規フィブロネクチンタイプ III リピート含有遺伝子」。Gene . 297 (1–2): 79–83. doi :10.1016/S0378-1119(02)00828-4. PMID 12384288。
- ^ Ferrer-Martínez A、Ruiz-Lozano P、 Chien KR (2002年6 月)。「マウス PeP: 筋芽細胞の分化と発達に関連する新規ペルオキシソームタンパク質」。Developmental Dynamics。224 ( 2 ): 154–167。doi : 10.1002/ dvdy.10099。PMID 12112469。S2CID 42445530 。
- ^ ab Courage KH. 「新発見のホルモンが運動の効果を高め、糖尿病の予防に役立つ可能性」。観察。サイエンティフィック・アメリカン。 2012年1月12日閲覧。
- ^ ab Park A (2009年4月8日). 「褐色脂肪：体重を減らすのに役立つ脂肪？」. Health & Science. Time . 2009年4月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2012年1月12日閲覧。
- ^ ab Reynolds G (2012年1月11日)。「運動ホルモンが肥満と糖尿病と闘うかもしれない」。ニューヨーク・タイムズ紙。 2012年1月12日閲覧。
- ^ Zhang Y, Li R, Meng Y, Li S, Donelan W, Zhao Y, et al. (2014年2月). 「イリシンはミトゲン活性化タンパク質キナーゼp38 MAPキナーゼとERK MAPキナーゼシグナル伝達を介して白色脂肪細胞の褐色化を刺激する」.糖尿病. 63 (2): 514–525. doi : 10.2337/db13-1106 . PMID 24150604.
- ^ abcd Wrann CD、White JP、Salogiannnis J、Laznik- Bogoslavski D、Wu J、Ma D、et al. (2013年11月)。「運動はPGC-1α/FNDC5経路を介して海馬BDNFを誘導する」。細胞代謝 。18 ( 5 ): 649–659。doi :10.1016/j.cmet.2013.09.008。PMC 3980968。PMID 24120943。
- ^ Wu J, Boström P, Sparks LM, Ye L, Choi JH, Giang AH, et al. (2012年7月). 「ベージュ脂肪細胞はマウスとヒトの異なるタイプの熱発生性脂肪細胞である」. Cell . 150 (2): 366–376. doi :10.1016/j.cell.2012.05.016. PMC 3402601. PMID 22796012 .
- ^ Zhang Y, Xie C, Wang H, Foss RM, Clare M, George EV, et al. (2016年8月). 「イリシンはヒト白色脂肪細胞の褐色化と脂肪生成に二重の効果を発揮する」. American Journal of Physiology. 内分泌学と代謝. 311 (2): E530–E541. doi :10.1152/ajpendo.00094.2016. PMID 27436609. S2CID 3433786.
- ^ ab Timmons JA、Baar K、Davidsen PK、Atherton PJ (2012 年 8 月)。「イリシンはヒト の運動遺伝子か?」。Nature . 488 (7413 ) : E9-10、ディスカッション E10-1。Bibcode :2012Natur.488E...9T。doi : 10.1038/nature11364。PMID 22932392。S2CID 4415979。
- ^ Albrecht E, Norheim F, Thiede B, Holen T, Ohashi T, Schering L, et al. (2015年3月). 「イリシン - 運動誘導性ミオカインではなく神話」. Scientific Reports . 5 : 8889. Bibcode :2015NatSR...5E8889A. doi :10.1038/srep08889. PMC 4352853. PMID 25749243 .
- ^ Raschke S、Elsen M、Gassenhuber H、Sommerfeld M、Schwahn U、Brockmann B、他。 （2013年）。ロペス・リュッフ G (編)。 「ヒトにおけるイリシンの有益な効果に対する証拠」。プロスワン。8 (9): e73680。ビブコード:2013PLoSO...873680R。土井：10.1371/journal.pone.0073680。PMC 3770677。PMID 24040023。
- ^ Maak S、Norheim F、 Drevon CA、Erickson HP（2021年7月）。「FNDC5とIrisinの生物学における進歩と課題」。内分泌レビュー。42 （4）：436–456。doi ：10.1210/endrev/bnab003。PMC 8284618。PMID 33493316。
- ^ 「ホルモンのイリシンは運動による認知機能への効果をもたらすことが判明」medicalxpress.com 。 2021年9月21日閲覧。
- ^ Reynolds G (2021年8月25日). 「運動が記憶力を維持するのに役立つ方法」ニューヨークタイムズ。2021年9月21日閲覧。
- ^ ab Islam MR, Valaris S, Young MF, Haley EB, Luo R, Bond SF, et al. (2021年8月). 「運動ホルモンイリシンは認知機能の重要な調節因子である」. Nature Metabolism . 3 (8): 1058–1070. doi :10.1038/s42255-021-00438-z. PMC 10317538. PMID 34417591. S2CID 237254736 .
- ^ Pedersen BK、Febbraio MA (2008 年 10 月)。「内分泌器官としての筋肉: 筋肉由来インターロイキン-6 に焦点を当てる」。生理学レビュー。88 (4): 1379–1406。doi : 10.1152 /physrev.90100.2007。PMID 18923185 。
- ^ ab Xiong Y, Wu Z, Zhang B, Wang C, Mao F, Liu X, et al. (2019年5月). 「Fndc5の機能喪失は、マウスの白色脂肪組織の運動誘発性褐色化を緩和する」FASEBジャーナル. 33 (5): 5876–5886. doi : 10.1096/fj.201801754RR . PMID 30721625. S2CID 73444056.
- ^ Servick K (2015年3月). 「バイオメディカル。『運動ホルモン』の悲惨さ」. Science . 347 (6228): 1299. doi : 10.1126/science.347.6228.1299 . PMID 25792309.
- ^ Colaianni G, Cuscito C, Mongelli T, Pignataro P, Buccoliero C, Liu P, et al. (2015年9月). 「ミオカインイリシンは皮質骨量を増加させる」。米国 科学アカデミー紀要。112 (39): 12157–12162。Bibcode : 2015PNAS..11212157C。doi : 10.1073 / pnas.1516622112。PMC 4593131。PMID 26374841。
- ^ Kim H, Wrann CD, Jedrychowski M, Vidoni S, Kitase Y, Nagano K, et al. (2018年12月). 「イリシンはαVインテグリン受容体を介して骨と脂肪に対する効果を媒介する」. Cell . 175 (7): 1756–1768.e17. doi :10.1530/ey.16.15.15. PMC 6298040. PMID 30550785 .
- ^ Colaianni G、Sanesi L、 Storlino G、Brunetti G、Colucci S、Grano M (2019年5月)。「イリシンと骨：前臨床研究からさまざまなヒト被験者集団における循環レベルの評価まで」。 細胞。8 ( 5 ) : 451。doi ：10.3390/ cells8050451。PMC 6562988。PMID 31091695。
- ^ ab Huang L、Yan S、Luo L、Yang L（2019年2月）。「イリシンは糖尿病ラットのBDNF発現と糖代謝を制御する」。分子医学レポート。19 （ 2 ）：1074–1082。doi ： 10.3892 /mmr.2018.9743。PMC 6323232。PMID 30569121。