脂肪組織マクロファージ

脂肪組織マクロファージ（ATM）は、脂肪組織に存在する常在マクロファージから構成されます。脂肪細胞のほかに、脂肪組織には前脂肪細胞、線維芽細胞、血管内皮細胞、および多種多様な免疫細胞を含む間質血管分画（SVF）の細胞が含まれます。免疫細胞は、肥満細胞、好酸球、B細胞、T細胞、およびマクロファージで構成されています。^[1]脂肪組織内のマクロファージの数は、代謝状態によって異なります。 2003年にコロンビア大学でルドルフ・ライベルとアンソニー・フェランテらが発見したように、脂肪組織内のマクロファージの割合は、痩せたマウスとヒトでは10%ですが、肥満のレプチン欠乏マウスでは最大50%、肥満のヒトでは最大40%に及びます。^[2] ATMは正常な状態では全免疫細胞の約50%を占めており、脂肪組織の正常な機能をサポートする上で重要な役割を果たしていることを示唆しています。^[3]脂肪組織マクロファージ数の増加は炎症誘発性分子の産生増加と相関している可能性があり、そのため肥満の病態生理学的結果（インスリン抵抗性、2型糖尿病など）に寄与する可能性がありますが、[4] 健康な状態では組織常在マクロファージが脂肪組織を含むほぼすべての臓器や組織でさまざまな重要な生理機能を積極的にサポートしていることが認識されつつあります。^[5]

脂肪組織マクロファージには、起源と機能の両方の点で異なるいくつかの異なるサブポピュレーションが存在します。健康で痩せたマウスでは、ほぼすべてのマクロファージが血管の外側にあり、脂肪細胞や組織内の他の細胞と密接に接触しています。^{[3]マウスでは、} TIM4およびMHC クラス IIマーカーの発現によって簡単に区別できます。TIM4+ MHCII- マクロファージは、脂肪細胞が完全に形成される前の胎児に由来し、TIM4- MHCII+ は骨髄で発生することが示されています。^[6] ATM アイデンティティの形成は、転写因子c-Mafに大きく依存しています。^[6]異なるデポ (鼠径部および精巣上体) のマクロファージは、マウスとヒトの両方で、単一細胞 RNA シーケンシングを使用して最近徹底的に特徴付けられました。^[7]

マクロファージは、異なる組織の微小環境に適応するために、さまざまな表現型をとることができる、非常に可塑性のある細胞です。したがって、マクロファージは、炎症誘発性または抗炎症性の表現型のいずれかを示すことができ、通常、M1（古典的活性化）表現型とM2（選択的活性化）表現型に分類されます。^[8]この分類によると、マクロファージは、インターフェロンガンマ（IFN-γ）単独またはTLRリガンド（リポ多糖（LPS）など）との組み合わせによるin vitro刺激後にM1表現型を獲得するのに対し、マクロファージは、in vitroでIL-4およびIL-13に曝露された後にM2表現型を獲得します。 M1 マクロファージは、高レベルの炎症性サイトカイン（腫瘍壊死因子（TNF-α）、IL-6、IL-1βなど）を分泌し、誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）の活性化を介して一酸化窒素などの活性酸素種および窒素種を生成します。逆に、M2 マクロファージは、 iNOS の活性をブロックするアルギナーゼ 1（Arg1）を活性化し、その結果一酸化窒素の生成を抑制します。また、炎症反応の解決に不可欠な抗炎症性サイトカイン（IL-10、TGF-β、IL-4など）も分泌します。M1 マクロファージは殺菌性および殺腫瘍性であり、適応免疫反応を刺激します。M2 マクロファージは、創傷治癒に関連する抗炎症および恒常性機能に関連しています。ただし、この分類システムでは、M1 マクロファージと M2 マクロファージは 2 つの極端な表現型と見なされています。例えば、IL-4およびIL-13で刺激されたマクロファージはM2aと定義されるが、LPSおよびアポトーシス細胞で刺激されたマクロファージはM2b、IL-10、形質転換成長因子β（TGF-β）またはグルココルチコイドで刺激されたマクロファージはM2cと定義される。^{[9]脂肪組織では、選択されたマーカーの発現を評価することによって、M1およびM2マクロファージの極性化の区別を監視できる。M1表現型を示すマクロファージは、} F4/80、CD11cおよびiNOSの発現によって特徴付けられ、M2表現型を示すマクロファージは、F4/80、CD301およびArg1の発現によって特徴付けられる。^[10] 脂肪組織のマクロファージの極性化は、Appari M et al.、et al.のレビュー記事でまとめられている。^[11]

M1/M2分極パラダイムは、主に組織コンテキスト外の細胞を対象としたin vitro研究に基づいていることに注意することが重要です。 ^[12]最近の研究では、組織特異的常在マクロファージは、一般的に純粋なM1またはM2分極状態に分類できないことが明らかになりました。その結果、上記の機能の一部はATMによって実際に実行されない可能性があり、追加の状態（たとえば、「代謝活性化」ATM）も存在する可能性があります。^[13]

脂肪組織へのマクロファージの動員の増加は多因子である。^[14]病的に拡大した脂肪組織内で観察される脂肪細胞死は、その要因の1つである。マクロファージは、死にかけの細胞や死んだ細胞、または細胞破片を除去する特殊な食細胞である。脂肪組織内で死んだ脂肪細胞の存在は、肥満の特徴である。死にかけの脂肪細胞や死んだ脂肪細胞を取り囲むマクロファージは、ペリリピン染色がないことで識別される王冠状構造（CLS）を形成する。^[15]

脂肪組織内のマクロファージ数の増加に加えて、肥満はこれらの細胞の表現型を炎症誘発性表現型へと変化させる。^{[4]さらに、}腫瘍壊死因子 などの一部の炎症性サイトカインは、脂肪細胞ではなくマクロファージに由来するものがほとんどである。^{[2]これらの存在が}インスリン抵抗性や2型糖尿病の発症に寄与していると考えられている。食事誘発性肥満の初期段階と後期段階では、代謝活性化マクロファージ（MMe）や酸化マクロファージ（Mox）など、M1またはM2表現型を代表しないマクロファージ集団も誘導される可能性があり、どちらもインスリン抵抗性に関連している。^[16]

肥満患者から分離された脂肪組織マクロファージは、腫瘍の成長、血管新生、浸潤、転移の調節に関与する成長因子、サイトカイン、ケモカイン、タンパク質分解酵素を発現しており、腫瘍間質に存在するマクロファージに類似している。^[17]

急激な体重減少は、脂肪組織へのマクロファージのリクルートメントの増加（ただし一過性）とも関連している。しかし、リクルートされたマクロファージは炎症反応を促進せず、むしろ脂肪分解を制御する。リクルートされたマクロファージは、スカベンジャー受容体（CD36およびマクロファージスカベンジャー受容体1（MSR1））および脂質処理遺伝子（脂肪分化関連タンパク質（Adfp）、脂肪酸結合タンパク質4（Fabp4）、ApoEおよびABCA1）の発現が高く、オイルレッドO陽性脂質の蓄積が増加するという特徴がある。この場合、遊離脂肪酸（FFA）の放出がマクロファージリクルートのシグナルとして機能する。^{[10] [18]}

マウスの実験では、脂肪組織マクロファージがノルアドレナリンのバイオアベイラビリティを低下させることで、加齢に伴う脂肪細胞の脂肪分解の減少を調節することが示されています。ノルアドレナリンを分解することが知られている酵素であるMAOAを阻害すると、マウスのノルアドレナリン濃度の低下が逆転し、脂肪分解が回復しました。^[19]

腫瘍間質内のマクロファージ、いわゆる腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、腫瘍の増殖と転移を促進します。^[20]腫瘍関連マクロファージの浸潤は、乳がん、子宮頸がん、膀胱がん、脳腫瘍の患者の予後不良と相関しています。^[21]腫瘍関連マクロファージと内皮細胞などの周囲の細胞との病態生理学的相互作用は、腫瘍の進行を促進します。1971年、Judah Folkmanは、血管新生が腫瘍の増殖に重要な役割を果たすと提唱しました。^[22]マクロファージは、血管内皮増殖因子（VEGF）、TNF-α、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、IL-1、IL-6など、多くの血管新生促進因子を分泌します。^[23]さらに、特定の腫瘍やリンパ節転移を取り囲む脂肪組織は、脂肪組織に埋め込まれており、血管新生を刺激しTAMに似た脂肪組織マクロファージの貯蔵庫として機能し、腫瘍の成長を促進することが示されています。^{[24] [25] [26] [27]}

• Appari, M; Channon, KM; McNeill, E ( 2017). 「肥満と糖尿病における脂肪組織マクロファージ機能の代謝調節」。 抗酸化レドックスシグナル。29 (3): 297–312。doi : 10.1089 / ars.2017.7060。PMC 6012981。PMID 28661198。